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DOI 10.1708/2002.21640 Scarica il PDF (87,6 kb)
Riv Psichiatr 2015;50(4):155-160



La regolazione epigenetica della relazione primaria
Early attachement relationships and epigenetic customization
GIORDANA ROCCHI1, VALENTINA SERIO1, GIUSEPPE MATTIA CARLUCCIO1, ISABELLA MARINI1, VALENTINA MEUTI1, MICHELA ZACCAGNI1, NICOLETTA GIACCHETTI1, FRANCA ACETI1

E-mail: franca.aceti@uniroma1.it
1UOS Igiene Mentale delle Relazioni Affettive e del Post Partum, UOC Psichiatria e Psicofarmacologia, DAI Neurologia e Psichiatria,
Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma

riassunto. I recenti progressi nel campo dell’epigenetica hanno spostato l’attenzione dall’osservazione delle dinamiche fisiologiche intragenomiche all’idea di una co-costruzione ambientale della tipizzazione fenotipica. In ambito psicodinamico, l’apertura dei teorici delle relazioni oggettuali e dell’attaccamento alla dimensione interpersonale dello sviluppo individuale ha posto l’attenzione su una strutturazione identitaria di matrice relazionale. La configurazione di tratti stabili emotivo-comportamentali attraverso gli stili di cura parentali, infatti, trova un corrispettivo negli studi etologici che hanno indagato i processi epigenetici alla base della relazione tra accudimento e responsività del sistema HPA allo stress. I diversi stili di parenting favorirebbero la regolazione affettiva attraverso modulatori psicobiologici nascosti che tenderebbero a riequilibrare l’omeostasi dei sistemi fisiologici, mentre stili di attaccamento insicuro favorirebbero l’insorgenza del carico allostatico da stress. Sono stati inoltre identificati nell’uomo siti di suscettibilità epigenetica longlife che, sebbene associati a un rischio di sviluppo maladattivo in condizioni ambientali avverse, conferiscono un vantaggio in condizioni favorevoli. Il perdurare della possibilità riorganizzativa di tratti stabili nel corso della vita, attivata dalla presenza di stimoli ambientali rilevanti, attribuirebbe alle relazioni significative, compresa quella terapeutica, una capacità implicita di ricondizionamento e di formazione di nuovi stili emotivo-comportamentali stabili.
PAROLE CHIAVE: epigenetica, attaccamento, depressione perinatale, allostasi, relazione terapeutica, plasticità.
SUMMARY. Recently, new findings in epigenetic science switched the focus from the observation of physiological intragenomic dynamics to the idea of an environmental co-construction of phenotypic expression. In psichodynamic field, objectual relations and attachement theoreticians emphasized the interpersonal dimension of individual development, focusing the attention on the relational matrix of self organization. The construction of stable affective-behavioral traits throughout different parenting styles has actually found a coincidence in ethological studies, which have explored the epigenetic processes underlying the relationship between caregiving and HPA stress responsiveness. An adequate parenting style seems to support affective regulation throughout psychobiological hidden moderators, which would tend to rebalance the physiological systems homeostasis; an unconfident attachment style would promote, on the other hand, the allostatic load rise. Sites of longlife epigenetic susceptibility have also been identified in humans; although associated with risk of maladaptive developing in adverse environmental conditions, they seem to confer protection under favorable conditions. This persisting possibility of reorganization of stable traits throughout lifetime, which seems to be activated by a relevant environmental input, grant to significant relationships, and to therapeutical one as well, an implicit reconditioning potential which could result into the configuration of new stable affective-behavioral styles.
KEY WORDS: epigenetics, early attachment, perinatal depression, allostasis, therapeutic relationship, plasticity.

INTRODUZIONE
Derivato dal vocabolo aristotelico “epigenesi”, il termine “epigenetica” è stato introdotto dal biologo Conrad Waddington agli inizi degli anni ’40 per definire «la branca della biologia che studia le interazioni causali fra i geni e il loro prodotto cellulare e pone in essere il fenotipo»1. Durante gli anni ’70, Holliday e Pugh2 proposero l’idea di modificazioni chimiche covalenti del DNA, come la metilazione della coppia citosina-guanina, a supporto dell’intuizione di Waddington, e diversi anni dopo Willard et al.3 evidenziarono la natura ereditaria dei meccanismi epigenetici di regolazione, come l’inattivazione del cromosoma X e l’imprinting genico. Secondo la definizione corrente, diffusa a partire dagli anni ’90, le impronte epigenetiche, o “epimutazioni”, sono quelle modificazioni ereditabili nell’espressione dei geni che intervengono senza che la sequenza del DNA venga alterata4. Poiché l’espressione di modifiche fenotipiche stabili ed ereditabili, in assenza di cambiamenti nel genotipo, implica l’intervento di fattori extra-genomici, l’effetto dell’ambiente risulta centrale nello sviluppo dell’individuo5.
Uno dei primi a dimostrare sperimentalmente le interazioni tra geni e ambiente fu Waterland6, il quale studiò nella progenie di topi agouti gli effetti dell’alimentazione materna. Mentre di consueto il gene agouti era indifferentemente associato a colorazione gialla del manto, obesità e predisposizione a diabete e tumori, si osservò come, inserendo sostanze metil-donatrici nella dieta delle femmine incinte, si ottenevano nella prole fenotipi normali marroni e con un minore rischio di sviluppare patologie rispetto ai controlli. Le madri trasmettevano alla progenie il gene inalterato, ma il diverso grado di metilazione agiva inibendo l’espressione degli epialleli metastabili e oscurandone gli effetti deleteri.
I meccanismi epigenetici a oggi identificati sono numerosi e includono metilazione del DNA, modifiche post-traduzionali degli istoni, RNA interference e rimodellamento cromatinico7; essi possono determinarsi casualmente o per l’intervento di fattori ambientali, quali apporti nutritivi, ormoni sintetici o fitoestrogeni8,9.
Nei mammiferi, l’interazione con la figura materna, che inizia nell’utero e prosegue nell’immediato periodo post partum, costituisce l’ambiente primordiale con cui l’individuo entra in relazione10. Il periodo perinatale, caratterizzato da rapidi cambiamenti nell’organizzazione neurale, si presenta dunque come una finestra critica durante la quale le esperienze ambientali possono produrre effetti a lungo termine sul sistema nervoso e sul comportamento11.
Negli ultimi anni, un numero crescente di autori ha evidenziato come l’influenza della relazione primaria sullo sviluppo sia mediata da meccanismi epigenetici12.
Scopo del presente lavoro è quello di fornire una rassegna delle principali acquisizioni in materia, nel tentativo di ricercare un parallelismo tra regolazione epigenetica dell’attaccamento e teorie relazionali dello sviluppo.
EPIGENETICA, ATTACCAMENTO E ALLOSTASI
Recenti studi in modelli animali hanno stabilito il ruolo di processi epigenetici alla base della relazione tra comportamento materno e sviluppo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (hypothalamic-pituitary-adrenal - HPA): lo studio delle diadi primarie attraverso il cross-fostering, ossia lo scambio della prole tra madri adottive e madri biologiche, ha permesso infatti di individuare diversi pattern di metilazione in risposta allo stress materno e a diversi modelli di accudimento13-16.
In particolare, dalle ricerche di Weaver et al.17 è emerso che le modificazioni epigenetiche nei cuccioli sarebbero mediate dal meccanismo inibitorio della metilazione sul gene promotore del recettore glucocorticoide (GR 17) nei neuroni dell’ippocampo: alti livelli di accudimento materno si associavano a un minore grado di metilazione del promoter e quindi a un’aumentata espressione del gene14,15. Tali effetti sembrerebbero mediati dal fattore di trascrizione A inducibile dal nerve-growth-factor (NGFI-A), la cui demetilazione sarebbe associata a una maggiore forza di legame al sito del promotore di GR 1717. Le differenze si manifestavano durante la prima settimana di vita, erano invertite dal cross-fostering, persistevano durante l’età adulta14,15 e si riflettevano nel diverso grado di reattività del sistema HPA allo stress18: da adulti, i cuccioli che avevano ricevuto maggiori cure presentavano ridotti livelli plasmatici di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e corticosterone, aumentata espressione di mRNA del recettore glucocorticoide nell’ippocampo, maggiore sensibilità del feedback dei glucocorticoidi e ridotti livelli di mRNA dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH)19.
Tali evidenze hanno trovato riscontro nello studio condotto da Oberlander et al.20 su donne affette da depressione durante il terzo trimestre di gravidanza; i ricercatori hanno riscontrato un aumentato grado di metilazione del promotore e dell’esone 1F del gene per il recettore dei glucorticoidi (NR3C1) nei neonati di madri depresse. Analoghi risultati sono stati ottenuti da McGowan et al.21 i quali hanno studiato l’espressione del gene NR3C1 nei neuroni dell’ippocampo di persone che avevano subito abusi sessuali nell’infanzia e che si erano suicidate: ridotti livelli di mRNA del GR, aumento dello stato di metilazione del promotore e ridotta forza di legame di NGFI-A venivano osservati rispetto a persone che avevano commesso suicidio in assenza di una storia di abusi o ai controlli normali.
Le recenti acquisizioni in merito alla regolazione epigenetica dell’attaccamento si collocano, a nostro avviso, in una posizione trasversale essendo riconducibili, sul piano epistemologico, tanto ai modelli delle neuroscienze quanto a quelli della psichiatria e della psicologia psicodinamica, e in particolare a quelli dei teorici delle relazioni oggettuali e dell’attaccamento.
Già a partire dagli anni ’60, infatti, Bowlby22 aveva notato che diversi input materni, espressi attraverso determinati stili di accudimento, inducevano nei bambini differenti tipi di risposte comportamentali ed emotive, che poi rimanevano stabili nel tempo fino all’età adulta. Secondo l’autore, inoltre, gli individui necessiterebbero di una mappatura del mondo per controllare e manipolare ciò che è altro da loro, cosa che farebbero attraverso modelli mentali che guidano e regolano il funzionamento umano, cioè i modelli operativi interni (MOI); le ripetute interazioni del bambino nel contesto della relazione primaria, infatti, porterebbero allo strutturarsi di modelli operativi predittivi del comportamento delle figure significative, di sé stesso e dell’interazione fra tali diversi comportamenti 23.
Siegel24, nella sua definizione di modelli mentali, sostiene come le emozioni, le percezioni, i pensieri e i comportamenti di chi si prende cura del bambino siano assimilati dal bambino stesso prima che si sviluppi la sua memoria autobiografica; queste esperienze si depositerebbero cioè nella memoria implicita e a loro volta influenzerebbero in maniera significativa la struttura delle narrazioni autobiografiche (o memoria esplicita).
Per Porcelli25, inoltre, all’interno della diade madre-bambino ci sarebbero una serie di regolatori nascosti grazie ai quali la madre fungerebbe da regolatore psico-biologico: cita a tal proposito gli studi di Hofer26-28, i cui esperimenti mostrano l’influenza materna nella regolazione di diversi parametri, tra cui frequenza del battito, ciclo sonno-veglia, termoregolazione, produzione di ormone GH.
Altri autori sottolineano come la buona gestione delle risposte allo stress sia strettamente legata all’uso di regolatori affettivi. Fonagy29 definisce la regolazione degli affetti come processo di gestione degli stati interni a differenti livelli, da quello subconscio concernente l’omeostasi a quello relazionale attraverso la regolazione interpersonale. Tale possibilità si genera a partire dalle capacità di contenimento e sincronizzazione che vengono interiorizzate come modelli mentali a partire dall’esperienza di gestione emotiva esperita nella relazione primaria. Questa relazione dunque, qualora lo stile di attaccamento proposto fosse di tipo sicuro, genererebbe un processo di “psychological attunement” nel senso di Stern 30, che avrebbe una funzione regolatoria sia in senso psicologico – promuovendo la creazione di modelli operativi interni di affidabilità, cura ed empatia materne – sia in senso psicofisiologico, attraverso l’azione di quei regolatori nascosti che sono dipendenti dalle modalità affettive della relazione e che modulano l’equilibrio dei sistemi biologici dell’organismo.
La mancanza di tali esperienze relazionali costituirebbe invece una carenza nella capacità di regolazione affettiva e di conseguenza anche di gestione dello stress. L’assenza di una relazione di attaccamento sicuro, dunque, esiterebbe nell’impossibilità di una regolazione affettiva sufficiente a supportare una gestione ottimale delle richieste dell’ambiente, favorendo così uno squilibrio dell’asse HPA e la formazione di quello definito da McEwen31 come carico allostatico da stress. Un eventuale sovraccarico di stressor, secondo tale processo, potrebbe determinare il malfunzionamento di svariati organi target, risultando nella cosiddetta “sindrome generale dell’adattamento”32.
In particolare, il carico di stress agirebbe sia sulla corteccia prefrontale, che ha un ruolo fondamentale nella memoria, nei processi decisionali e in diverse altre funzioni cognitive, sia sull’ippocampo e sull’amigdala, nucleo fondamentale nella modulazione della sfera emotiva e quindi in costante contatto con gli input esterni che sono alla base delle emozioni33. Studi di neuro-imaging funzionale hanno infatti dimostrato un aumento di volume di tali strutture in vari disturbi psichiatrici, come la depressione maggiore e i disturbi d’ansia34,35, dei quali lo stress costituisce un fattore precipitante ampiamente riconosciuto36.
RELAZIONI E SINCRONIZZAZIONE PSICOBIOLOGICA
Degna di nota in questo contesto risulta l’opera di revisione svolta da Tiffany Field sui lavori di Hofer e della stessa Field37. Le relazioni con figure significative durante l’intero arco della vita (interazione madre-bambino, tra pari, di coppia), studiate dall’autrice, emergerebbero come elementi regolatori implicati nella gestione dello stress, dei livelli ottimali di stimolazione e della risposta attivatoria (arousal). Già Hofer38,39 aveva evidenziato l’insorgere di pattern di comportamento disorganizzati successivi alla separazione di cuccioli dalla propria madre, ipotizzando come tali cambiamenti fossero il probabile risultato dell’astinenza da specifici regolatori senso-motori. Nel suo lavoro l’autrice descrive il comportamento successivo alla perdita di una persona significativa come de-sincronizzazione, che verrebbe espressa attraverso segnali non verbali, manierismi, alterazione del tono di voce, della gestualità, così come delle espressioni facciali40.
Nei lavori della Field41 le relazioni vengono descritte come regolatori della sincronizzazione psicobiologica: in particolare, l’osservazione della relazione primaria madre-bambino ha dimostrato alterazioni significative in termini di qualità degli stati psicologici attraverso il confronto tra diadi con madri depresse e diadi con madri non depresse42,43.
Le madri non depresse e i loro piccoli, infatti, passavano molto più tempo insieme in stati psicologici positivi rispetto alle diadi formate da madri depresse; analogamente, studiando la sincronizzazione madre-figlio in termini di coerenza, si è visto come le madri non depresse fossero molto più coerenti con i loro piccoli rispetto alle madri depresse44.
In successivi studi sulle diadi con madri depresse l’interazione con un modello materno “still face” è stato utilizzato per simulare gli effetti della depressione materna45: Feldman et al. hanno dimostrato che l’esperienza di contatto materno aumentava la regolazione e riduceva lo stress infantile durante tale modalità interattiva46, contenendo la reattività del cortisolo e la riduzione del tono vagale47.
Non è chiaro il processo attraverso cui la sincronia/coerenza individuata dalla Field occorra, ma tra i potenziali meccanismi che sottostanno ai pattern di sincronizzazione sembrerebbero esserci i neuroni specchio, il priming affettivo, l’imitazione e l’empatia.
Per quanto concerne la relazione primaria, ricordiamo gli studi di Papousek48 su bambini che mostravano tratti di temperamento difficile, inclusa ipersensibilità e problemi nella regolazione dell’arousal. In tali studi veniva evidenziato come i bambini, capaci di mantenere un certo equilibrio omeostatico fino a quando ricevevano stimolazioni intense, si disorganizzassero conseguentemente a una povertà di stimolazione. Le madri rispondevano a tali richieste intensificando la stimolazione a ogni segnale di fatica o di ipo-attivazione da parte del bambino con l’intenzione di acquietare il pianto eccessivo, difettando nel procurare loro quello che questi bambini avrebbero necessitato maggiormente, ossia una riduzione della stimolazione. Precedentemente alle osservazioni di Papousek 48, Rizzolatti et al.49 avevano rilevato reti di neuroni specchio nella corteccia prefrontale di primati non umani, nei quali avrebbero la funzione di controllare le azioni intenzionali e finalizzate, ma sarebbero anche attivati quando un primate osserva un simile o un umano compiere la stessa azione finalizzata. In accordo con gli studi di neuroimaging negli adulti e con gli studi che utilizzano potenziali evento-correlati nei bambini, i sistemi di neuroni specchio sembrerebbero esistere anche nel cervello umano e quasi certamente anche nel cervello di bambini nello stadio di sviluppo preverbale 50,51,. Correntemente si ipotizza che i neuroni specchio siano le basi fisiobiologiche dell’empatia umana, della risonanza affettiva, della comprensione delle intenzioni, dell’apprendimento osservativo e dell’acquisizione del linguaggio. Potrebbero altresì rivelarsi come basi neurobiologiche dei fenomeni d’imitazione nei neonati, nel rispecchiamento facciale e vocale e nella condivisione affettiva neonatale.
Anche il priming affettivo è pensato come risposta automatica di affezione positiva a una figura di attaccamento52: tale costrutto non sarebbe però in grado di rivelare le differenze individuali correlate alla soddisfazione nelle relazioni.
VULNERABILITÀ E PLASTICITÀ
Abbiamo finora esaminato come processi epigenetici siano implicati nel mediare gli alti livelli di plasticità nelle fasi critiche dello sviluppo; questo ci fornisce una possibile spiegazione degli effetti che esperienze infantili traumatiche o di neglect comportano nell’aumentare il rischio successivo di psicopatologia12.
Tuttavia, da recenti evidenze appare certo che fenomeni di neuroplasticità si verifichino anche in età adulta53 e meccanismi epigenetici, quali la deacetilasi dell’istone, sono stati proposti come mediatori di plasticità nell’adulto54.
Un polimorfismo del recettore D4 della dopamina (DRD4), riconosciuto da alcuni autori come sito di vulnerabilità per lo sviluppo di attaccamento disorganizzato55, è stato altresì identificato come possibile locus epigenetico: un gruppo di ricerca olandese ha infatti mostrato come gli stili genitoriali misurati all’Adult Attachment Interview (AAI)56 interagissero con il rischio genetico per determinare nei figli una maggiore probabilità di disorganizzazione57. Inoltre, il medesimo polimorfismo DRD4 poteva essere visto, oltre che come fattore di rischio per disorganizzazione, anche come marker di alta responsività all’intervento terapeutico appositamente disegnato per bambini piccoli con problemi di comportamenti aggressivi58.
A tal proposito, Belsky et al.59 suggeriscono di riconsiderare i geni di vulnerabilità, quali per esempio il DRD4, come geni di plasticità: essi renderebbero, sì, l’individuo più suscettibile al danno in un ambiente avverso, ma allo stesso tempo più abile a trarre vantaggio da un ambiente favorevole.
La variabilità epigenetica può quindi considerarsi, secondo Holmes60, come adattativa: nel caso dei figli di madri depresse, la reattività immediata elicitata dalle scarse cure materne risulta vantaggiosa per quei bambini che hanno bisogno di essere in grado di attaccarsi a qualunque tipo di accudimento sia disponibile, per quanto sub-ottimale, e di essere, per istinto di autoconservazione, iper-reattivi alle esperienze avverse, anche se ciò può comportare problematiche future.
La presenza del polimorfismo DRD4, dunque, potrebbe indicare un’aumentata suscettibilità biologica al contesto ambientale, con potenziali effetti negativi in condizioni di avversità (per esempio, trauma o lutto irrisolto nella madre), ma potenziali effetti positivi in condizioni di supporto e protezione, come per esempio un intervento terapeutico mirato61.
L’esposizione costante allo stesso stimolo permette infatti al bambino di inferire che, a parità di situazione, la risposta della figura di attaccamento sarà̀ la stessa; ciò̀ gli permette di attuare adeguati comportamenti interattivi e di gestione delle emozioni, in senso esplorativo o difensivo, a seconda dello stile relazionale materno. D’altra parte, lo stesso soggetto, al mutare dello stimolo relazionale, modifica le risposte comportamentali e affettive, orientandole nel senso di una risposta più funzionale (ricondizionamento). Ciò̀ vuol dire che, se la predittorietà viene meno e lo stile relazionale all’interno di una relazione rilevante cambia, la costanza del nuovo stimolo avvierà la formazione di un nuovo MOI, che cristallizzerà̀ in una differente risposta comportamentale i dati della nuova esperienza relazionale.
CONCLUSIONI
La relazione significativa, non solo quella primaria, potrebbe dunque agire attraverso meccanismi epigenetici per indurre modifiche stabili.
Se infatti riteniamo possibili le ristrutturazioni dei MOI come forme di apprendimento relazionale nel senso della plasticità neurale di Hebb62 e mediate dalla memoria implicita seguendo le idee sui modelli mentali di Siegel63, allora possiamo ipotizzare come una relazione fortemente significativa possa promuovere l’apprendimento condizionato, che potrà̀ risultare in un nuovo stile emotivo, cognitivo e comportamentale.
In tal senso, potrebbe verificarsi una paradossale quanto favorevole associazione tra vulnerabilità/reattività e risposta alla psicoterapia60.
La plasticità dei tratti epigenetici e la loro suscettibilità alle influenze ambientali, infatti, ne fanno un potenziale target per gli interventi terapeutici, sia psicofarmacologici sia psicoterapeutici, come recentemente proposto64.
Se l’azione a livello epigenetico dei farmaci impiegati nei principali disturbi psichiatrici è documentata da diversi studi65, per Stahl66 la relazione terapeutica agirebbe alla stregua di un farmaco nel contenimento dei sintomi collegati a disturbi psicopatologici e andrebbe intesa come probing neurobiologico in grado di indurre cambiamenti epigenetici nei circuiti cerebrali. Centrale, in tal senso, appare il ruolo dell’amigdala nella formazione della memoria degli apprendimenti condizionati alla paura e al rewarding67. Studi etologici sui disturbi da abuso di sostanze e su altri disordini psichiatrici suggeriscono che una volta che il condizionamento alla paura o al rewarding è formato, le sinapsi che sostengono tali meccanismi sono essenzialmente permanenti e irreversibili68,69. Tuttavia, secondo il concetto di plasticità neuronale, gli animali possono riguadagnare comportamenti funzionali sottoponendosi ai vari paradigmi di ricondizionamento sperimentali, non perdendo le sinapsi originali, ma sviluppandone di nuove che inibiscano le prime62.
Schore70 ha fornito un ulteriore contributo nella direzione di una conferma delle teorie relazionali e psicoanalitiche a livello neuroscientifico. Egli infatti, localizzando nell’emisfero destro il sistema che regola il comportamento di attaccamento, si ricollega all’ipotesi di Bowlby, che già aveva postulato l’esistenza nel cervello di un tale sistema di controllo. La teoria dell’attaccamento si dimostra così, nella prospettiva di Schore, una teoria della regolazione poiché considera l’attaccamento come una regolazione interattiva, diadica dell’emozione 71. I fattori ambientali, agendo nel contesto della relazione primaria, avrebbero un forte impatto sulla maturazione dei sistemi regolatori delle funzioni cerebrali, compresa la funzione emotiva72. Se dunque si viene a determinare all’interno di una relazione altamente significativa, quale quella terapeutica, un’esperienza di simil-attaccamento, l’attivazione dei circuiti cerebrali destri indurrebbe una serie di modifiche stabili nella regolazione dell’affettività e dell’espressione emotiva73; in tal senso, e in stretta analogia con quanto avviene originariamente nella diade primaria, il coinvolgimento dell’emisfero destro risulterebbe nella maggiore incisività della comunicazione emotiva e gestuale spontanea rispetto a quella propriamente verbale74.
In conclusione, lo studio in chiave epigenetica della psicopatologia dell’attaccamento, inserendosi in quella visione multilivello formulata da Panksepp75 con la teoria della mente come proprietà emergente del cervello, ci offrirebbe la possibilità di integrare fenomeni psichici e substrati neurobiologici dei processi mentali. In quest’ottica, la relazione significativa, quale quella terapeutica, sarebbe considerata come un possibile fattore in grado di intervenire con la sua rilevanza affettiva, attraverso processi epigenetici, sui sistemi regolatori e meta-regolatori inducendo un cambiamento duraturo nelle modalità emotive e affettive dell’individuo.
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