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DOI 10.1708/1292.14288 Scarica il PDF (226,1 kb)
Riv Psichiatr 2013;48(3):197-214



Fattori di rischio associati ad alterazioni del profilo metabolico
nei pazienti all’esordio psicotico.
Una revisione sistematica della letteratura
Risk factors associated with metabolic abnormalities
in first-episode psychotic patients.
A systematic review
PAOLA SANTO, ANTONIO LASALVIA
E-mail: antonio.lasalvia@univr.it
Sezione di Psichiatria, Dipartimento di Sanità Pubblica e Medicina di Comunità, Università di Verona

RIASSUNTO. Introduzione. L’incremento ponderale e le anomalie metaboliche complicano frequentemente la gestione del paziente psicotico sin dall’esordio. Le revisioni della letteratura relative alle alterazioni del profilo metabolico nei pazienti all’esordio psicotico sinora pubblicate sono numericamente esigue e presentano una serie di limiti. Allo scopo di colmare tale lacuna è stata condotta la presente revisione sistematica. Metodi. Sono stati individuati tutti gli studi che si sono occupati dei fattori di rischio associati ad alterazioni del profilo metabolico nei pazienti all’esordio psicotico. La ricerca si è focalizzata sugli studi che hanno valutato il coinvolgimento di fattori biologici, psicologici e ambientali nella genesi e nel mantenimento di alterazioni del metabolismo glico-lipidico nei soggetti che presentano per la prima volta un episodio psicotico. La selezione degli articoli è stata condotta consultando la banca dati Medline, incrociando una serie di parole chiave e selezionando infine tutti gli articoli pubblicati sull’argomento sino all’ottobre 2011. Risultati. Sono stati inclusi 37 articoli, dai quali emerge che i soggetti all’esordio psicotico rappresentano una popolazione particolarmente a rischio di sviluppare incremento ponderale e alterazioni del profilo glico-lipidico. I principali fattori di rischio per dismetabolismi comprendono: le alterazioni del peso corporeo e dell’indice di massa corporea; le alterazioni dei parametri di laboratorio; la conduzione di uno stile di vita errato; l’assunzione di terapia neurolettica; la predisposizione genetica. Conclusioni. Sono auspicabili sia l’implementazione di forme di assistenza integrate in cui le cure di tipo psichiatrico siano strettamente connesse alle cure di tipo medico, sia la messa a punto di programmi di intervento precoce focalizzati sugli stili di vita da attuare nei pazienti all’esordio psicotico nel momento in cui intraprendono una terapia a base di neurolettici.

PAROLE CHIAVE: primo episodio psicotico, aumento ponderale, stili di vita, alterazioni metaboliche, farmaci antipsicotici.


SUMMARY. Background. Weight gain and metabolic abnormalities are frequent complications in first-episode psychosis (FEP) patients. Literature reviews on metabolic profile disturbances in FEP patients are however sparse and show several limitations. This review aims to fill this gap. Methods. We identified all studies exploring risk factors for metabolic profile disturbances in FEP patients. Research focused on studies assessing the involvement of biologic, psychologic and environmental factors in the pathogenesis and maintenance of changes in glycolipid metabolism in FEP patients. Study selection was performed by searches on Medline, matching a set of key words and selecting all papers published up to October 2011. Results. 37 studies were included. Literature analysis shows that FEP patients are particularly at risk for weight gain and changes in glycolipid metabolism. Major risk factors for metabolic disturbances include: increase in body weight and body mass index; abnormalities in laboratory findings; wrong lifestyle; use of antipsychotic drugs; genetic background. Conclusions. Clinical practice should be implemented with integrated care, in which psychiatric care should be strictly linked to medical care, and with early intervention programs on lifestyle habits for patients with FEP at the beginning of their psychopharmacological treatment.

KEY WORDS: first-episode psychosis, weight gain, lifestyle habits, metabolic disturbances, antipsychotic agents.

INTRODUZIONE
I pazienti psicotici presentano livelli di salute fisica significativamente inferiori rispetto alla popolazione generale (1,2), manifestano un maggiore rischio di comorbilità per patologie fisiche e un’aumentata mortalità per patologie cardiovascolari (3-5). I soggetti con schizofrenia, in particolare, presentano un rischio di mortalità da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale a 20-25 anni dall’esordio (6,7). L’aspettativa di vita media nei pazienti schizofrenici è infatti del 20% inferiore rispetto alla popolazione generale, con 59 e 61 anni di aspettativa di vita rispettivamente per uomini e donne (8), rispetto a 77 e 83 anni per i soggetti sani (9). L’aumentata mortalità è imputabile soprattutto a patologie croniche, quali il diabete mellito, patologie cardiovascolari e respiratorie (7,10-15).
Le comorbilità di tipo organico sono sostenute anche dall’uso dei neurolettici, soprattutto atipici (1,16-20). L’aumento di peso, a sua volta, contribuisce allo sviluppo di altre patologie organiche (21), quali l’insorgenza di intolleranza glicidica, diabete mellito (22,23), sindrome metabolica (24), apnee notturne (21) e patologie cardiovascolari (25). Tali comorbilità e fattori di rischio correlati spiegano circa il 60% delle morti premature non dovute a suicidio (26,27). Oltre che dal trattamento con antipsicotici, il rischio di sviluppare patologie dismetaboliche e a carico del sistema cardiovascolare è anche influenzato dall’adozione da parte dei pazienti psicotici di stili di vita poco salutari (scarsa attività fisica, dieta poco equilibrata, tabagismo) e dall’uso di cannabis che si associa ad aumento dell’appetito (1,11,28,29).
Negli ultimi anni è emerso, inoltre, un differente pattern di alterazioni metaboliche nei pazienti psicotici cronici rispetto ai pazienti psicotici all’esordio. Per quanto riguarda, per esempio, l’incremento ponderale nei pazienti con lunga durata di malattia sembra venga raggiunto un plateau dopo il primo anno di trattamento con antipsicotici, mentre nei pazienti all’esordio sembra che il peso continui a crescere anche dopo il primo anno di trattamento (30,31).
Nonostante sia ormai opinione diffusa che i pazienti all’esordio psicotico meritino un’attenzione particolare e un trattamento specifico rispetto ai pazienti con psicosi stabilizzata da tempo, l’interesse della letteratura al riguardo è piuttosto recente e la gamma di studi realizzati ancora decisamente esigua, in particolare se si prendono in considerazione aspetti particolari del disturbo, quali appunto i fattori coinvolti nell’aumento di rischio per patologie organiche.
L’incremento ponderale e le anomalie metaboliche complicano frequentemente la gestione della psicosi sin dall’esordio (30-32). I pazienti all’esordio psicotico, infatti, se da un lato mostrano percentuali più elevate di risposta al trattamento e di remissione dei sintomi rispetto ai pazienti cronici (33), dall’altro appaiono maggiormente suscettibili agli effetti collaterali degli antipsicotici, sia tipici che atipici (34-36), presentando in particolare un elevato rischio di marcato incremento ponderale (2,16-18,37).
L’aumento di peso varia considerevolmente da paziente a paziente e tali differenze sembrano risultare da una combinazione di influenze genetiche e ambientali (38,39). Notoriamente, infatti, i pazienti con schizofrenia e altri disturbi psicotici conducono uno stile di vita che predispone al sovrappeso o all’obesità (vita sedentaria, dieta squilibrata) (28,40).
In letteratura sono apparse sinora quattro revisioni sulle alterazioni del profilo metabolico nei pazienti all’esordio psicotico. Tarricone et al. (41) hanno condotto una revisione sistematica sull’incremento ponderale indotto da neurolettici in pazienti drug-naïve al primo episodio psicotico, con successiva metanalisi degli aumenti di indice di massa corporea (BMI) e peso corporeo medi. Lo studio ha evidenziato l’esistenza di una relazione causa-effetto tra incremento ponderale (già nei primi 3 mesi di trattamento) e terapia con neurolettici. Alvarez-Jiménez et al. (30) hanno passato in rassegna sia studi effettuati su pazienti psicotici cronici che su pazienti al primo episodio. In questo lavoro sono stati inclusi solo trial clinici randomizzati controllati (RCT) che mettevano a confronto olanzapina, risperidone o aloperidolo con placebo o altri neurolettici, in pazienti adulti con età compresa tra 16 e 65 anni, ospedalizzati o seguiti ambulatoriamente. Negli RCT condotti su pazienti all’esordio è emerso che i giovani pazienti al primo episodio psicotico e con una esposizione ad antipsicotici seppur limitata presentano un incremento ponderale dalle 3 alle 4 volte superiore rispetto ai pazienti cronici, sia sul breve che sul lungo periodo. Thakore (42) ha realizzato una revisione narrativa mirata a determinare la possibile associazione tra schizofrenia e insorgenza di alterazioni metaboliche, indipendentemente dal trattamento farmacologico, e a valutare se tali alterazioni fossero sostenute da una possibile disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Secondo quanto riportato dall’autore, i pazienti drug-naïve al primo episodio psicotico manifestano spesso importanti alterazioni di tipo metabolico, incluse obesità di tipo centrale e intolleranza glicidica, probabilmente attribuibili ad alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Pramyothin e Khaodhiar (43), infine, hanno realizzato una revisione narrativa sulle evidenze relative ai rischi metabolici indotti da antipsicotici di seconda generazione, con una rassegna aggiuntiva sulle raccomandazioni delle principali linee-guida e sui possibili trattamenti.
Le revisioni finora pubblicate presentano alcuni limiti. Quelle di Tarricone et al. (41) e Alvarez-Jiménez et al. (30) hanno preso in considerazione unicamente studi riguardanti alterazioni indotte da psicofarmaci e, tra le varie alterazioni metaboliche possibili, si sono concentrate sugli studi che valutano soltanto l’incremento ponderale (tramite valutazione di peso corporeo e BMI). Inoltre, la revisione di Álvarez-Jiménez et al. (30) ha passato in rassegna solo RCT, tralasciando un’ampia fascia di letteratura (problema questo non trascurabile dal momento che sul tema sono stati condotti soprattutto studi di tipo naturalistico). Le revisioni di Thakore (42) e Pramyothin e Khaodhiar (43) hanno invece il limite di non essere revisioni di tipo sistematico. Il lavoro di Pramyothin e Khaodhiar (43), peraltro, si è concentrato solo su studi che hanno preso in considerazione gli effetti degli antipsicotici di seconda generazione.
Sulla base di tali considerazioni abbiamo ritenuto necessario realizzare una nuova revisione sull’argomento. Obiettivo di questo lavoro è fornire un quadro quanto più possibile completo su tutti gli aspetti implicati nell’insorgenza di alterazioni metaboliche, sia quelle indotte dai neurolettici sia quelle indipendenti da questi, nei pazienti all’esordio psicotico.
MATERIALI E METODI
Criteri di inclusione ed esclusione degli studi
Sono stati inclusi nella ricerca tutti gli studi che si sono occupati di valutare i fattori di rischio associati ad alterazioni del profilo metabolico nei pazienti all’esordio psicotico. In particolare, la ricerca si è focalizzata sugli studi che hanno valutato il coinvolgimento di fattori biologici, psicologici e ambientali nella genesi e nel mantenimento di alterazioni del metabolismo glico-lipidico nei soggetti che presentano per la prima volta un episodio psicotico. Sono stati, inoltre, presi in considerazione gli studi che hanno indagato possibili alterazioni genetiche alla base di una suscettibilità all’insorgenza di alterazioni del metabolismo glicidico e lipidico.
Per circoscrivere l’indagine, sono stati esclusi gli studi che si sono occupati di confrontare l’efficacia e la tollerabilità di due o più farmaci, menzionando possibili alterazioni metaboliche esclusivamente nel confronto dei profili di tollerabilità dei singoli farmaci. Sono stati, inoltre, esclusi gli studi in cui il trattamento con antipsicotici è stato associato ad altri farmaci appositamente adoperati per ridurre il potenziale incremento ponderale indotto dagli antipsicotici stessi.
Strategie di ricerca
La selezione degli articoli è stata condotta consultando la banca dati elettronica PubMed selezionando tutti gli articoli pubblicati sull’argomento sino all’ottobre 2011. La ricerca è stata effettuata incrociando le seguenti parole chiave: “first episode psychosis” [All Fields] AND “weight gain” [MeSH] OR “body mass index” [MeSH] OR “metabolic syndrome X” [MeSH] OR “overweight”[MeSH] OR “waist circumference” [MeSH] OR “blood glucose” [MeSH] OR “cardiovascular disease” [MeSH] OR “cholesterol” [MeSH] OR “dyslipidemia” [MeSH] OR “obesity” [MeSH] OR “diet” [MeSH] OR “exercise” [MeSH] OR “anthropometry” [MeSH] OR “diabetes mellitus, type 2” [MeSH] OR “blood lipid” [MeSH] OR “glucose intolerance” [MeSH] OR “insulin” [MeSH] OR “insulin resistance” [MeSH] OR “lipid metabolism” [MeSH] OR “triglycerides” [MeSH].
Sono stati attivati dei filtri riguardanti la lingua, includendo esclusivamente articoli in lingua inglese e italiana, e l’età, includendo esclusivamente articoli condotti su una popolazione di età >16 anni.
Per recuperare eventuali lavori oggetto di interesse, ma non emersi dalla ricerca elettronica con le parole chiave, sono stati consultati manualmente i riferimenti bibliografici degli studi selezionati. Sono stati, infine, consultati manualmente gli indici delle principali riviste psichiatriche pubblicate in lingua italiana e non censite su PubMed (Rivista Sperimentale di Freniatria, Psichiatria di Comunità, Giornale Italiano di Psicopatologia, Psichiatria Generale e dell’Età Evolutiva, Nòos, Quaderni Italiani di Psichiatria).
RISULTATI
Dal processo di selezione sono stati individuati 61 articoli. L’applicazione dei criteri di inclusione e di esclusione ha permesso di circoscrivere la selezione a 37 lavori, dei quali 33 articoli originali, 2 revisioni sistematiche/metanalisi e 2 revisioni narrative. Gli articoli originali sono costituiti da 23 studi naturalistici e 10 studi sperimentali (trial clinici randomizzati); tra gli studi naturalistici, 15 sono prospettici, 1 retrospettivo e 7 trasversali; tra i trial clinici, 6 studi sono a doppio cieco e 4 sono open-label; 15 studi presentano un gruppo di controllo costituito da soggetti sani e 1 studio prende anche in considerazione controlli costituiti dai parenti di primo grado.
Gli articoli selezionati sono stati poi classificati, sulla base del disegno adottato, in studi naturalistici e studi sperimentali. Gli studi naturalistici sono stati a loro volta suddivisi in studi trasversali e studi longitudinali (Tabelle 1-3) (19,31,32,37,44-72).






In linea generale, la letteratura appare divisa tra chi sostiene che le alterazioni del profilo metabolico nei pazienti psicotici all’esordio siano antecedenti all’inizio del trattamento neurolettico (e quindi connesse a una condizione legata al disturbo psichico di base) e coloro che ritengono invece che i pazienti psicotici abbiano lo stesso profilo metabolico della popolazione generale e solo successivamente all’inizio della terapia neurolettica sviluppino alterazioni metaboliche tali da favorire l’insorgenza di altre patologie organiche spesso gravi.
Nello studio di Ryan et al. (46) il 15% dei pazienti (vs 0% dei controlli sani) manifestava intolleranza glicidica già prima di iniziare il trattamento farmacologico. Lo stesso gruppo in uno studio successivo (54) ha dimostrato che i pazienti drug-naïve presentano una quota maggiore di grasso intra-addominale rispetto alla popolazione generale, aspetto verso il quale la terapia farmacologica non sembra incidere significativamente dal momento che il successivo inizio della terapia non aveva portato a variazioni del dato.












Nel trial effettuato da Saddichha et al. (71) è stata rilevata una differenza significativa tra pazienti drug-naïve e controlli sani relativamente ai valori di glicemia post-prandiale. Questo dato è stato confermato da Fernández-Egea et al. (50), i quali, oltre ad aver rilevato un’aumentata prevalenza di intolleranza glicidica, hanno anche rilevato un’alterazione delle molecole infiammatorie (interleuchina-6) nei pazienti prima dell’inizio del trattamento. Anche Patel et al. (45) hanno trovato che in una popolazione di 400 pazienti psicotici drug-naïve il 31% era sovrappeso, il 18% francamente obeso e il 4,3% aveva sindrome metabolica.
Ben più numerosa è la letteratura a sostegno dell’ipotesi che le alterazioni metaboliche siano farmaco-indotte. In uno studio condotto su 38 pazienti drug-naïve all’esordio psicotico, Sengupta et al. (48) non hanno rilevato maggiori alterazioni del profilo glico-lipidico nei pazienti rispetto ai controlli, a supporto della tesi secondo la quale i pazienti al primo episodio psicotico non trattati farmacologicamente manifesterebbero la stessa prevalenza di diabete o di fattori di rischio per diabete rispetto alla popolazione generale. I problemi dismetabolici sembrerebbero insorgere dopo l’inizio del trattamento. In particolare, è ampiamente documentato in questi pazienti un aumento del peso corporeo e, quindi, del BMI, sia a breve che a lungo termine, anche se la maggior parte dell’incremento ponderale si verifica nei primi mesi di trattamento.









Al riguardo è molto interessante lo studio di Arranz et al. (47), nel quale sono stati messi a confronto pazienti drug-naïve all’esordio psicotico con pazienti che al momento dell’inclusione nello studio non assumevano terapia neurolettica ma che l’avevano assunta in passato (drug-free). È emerso che i pazienti drug-free manifestavano un aumento dei livelli di insulina, C-peptide e insulino-resistenza maggiore sia rispetto ai pazienti drug-naïve sia rispetto ai controlli sani, evidenziando pertanto l’effetto di un precedente trattamento con antipsicotici sul profilo glicidico ed escludendo invece una preesistente alterazione del profilo metabolico nei pazienti drug-naïve. A conferma di ciò, nello studio canadese di Addington et al. (37) i 114 pazienti all’esordio psicotico reclutati per lo studio presentavano al basale un BMI medio di 24,47 kg/m 2 (quindi ai limiti superiori del range di normopeso); dopo 12 mesi di trattamento è stato osservato un incremento ponderale del 12% rispetto al peso iniziale, acquisito soprattutto nei primi 6 mesi di trattamento. Nello studio condotto da Attux et al. (58) dopo 6 mesi di trattamento è stato rilevato un incremento ponderale del 10% rispetto al peso iniziale, unitamente a livelli aumentati di colesterolo e trigliceridi. Inoltre, durante il periodo di osservazione, 1 paziente ha sviluppato intolleranza glicidica, 1 diabete mellito, 12 hanno sviluppato due parametri alterati per sindrome metabolica e 3 una sindrome metabolica conclamata.
All’interno della categoria dei neurolettici l’attenzione della letteratura si è concentrata soprattutto su aloperidolo, olanzapina e clozapina. In particolare, l’olanzapina sembra essere associata alla percentuale maggiore di incremento ponderale e alterazioni del profilo metabolico nei pazienti all’esordio, come dimostrato da numerosi studi (44,55,59,63,66,68,69). A questo proposito non può passare inosservato il fatto che tra gli studi sostenuti economicamente da aziende farmaceutiche il 75% è finanziato da Eli Lilly, il cui neurolettico di punta è rappresentato proprio da olanzapina. Da ciò discende l’ipotesi che sussista una non disinteressata attenzione da parte della azienda produttrice nel tenere sotto controllo l’informazione circolante sul farmaco. Rispetto agli antipsicotici di prima generazione, quelli di seconda sembrano causare maggiori effetti collaterali a livello cardiovascolare, endocrino e metabolico (16,73-76). Tuttavia, vi è una certa difficoltà nel valutare le differenze tra antipsicotici di seconda generazione, come indirettamente testimoniato dalle divergenze tra le opinioni delle tre Consensus Conference internazionali. I position statement europei (77) e quelli australiani (78) enfatizzano la carenza di prove disponibili, che vengono giudicate insufficienti a sostenere differenze tra gli antipsicotici di seconda generazione, considerati quindi come classe nel complesso omogenea ai fini dei rischi metabolici. Al contrario i position statement americani (39) enfatizzano le differenze tra antipsicotici di seconda generazione giungendo a suddividerli in: a) prodotti con chiare evidenze negative, come la clozapina e l’olanzapina; b) prodotti di dubbio rischio, come il risperidone e la quetiapina. Wu et al. (67) hanno confrontato gli effetti causati dal trattamento con clozapina, olanzapina, risperidone e amisulpride su un campione di 112 pazienti al primo episodio psicotico, rilevando un innalzamento dei livelli di insulina, C-peptide e insulino-resistenza con ciascuno dei quattro farmaci. In particolare clozapina e olanzapina hanno determinato anche un innalzam ento dei livelli di colesterolo e trigliceridi e un incremento maggiore di BMI rispetto a risperidone e amisulpride. Saddichha et al. (69) hanno realizzato un trial clinico randomizzando 66 pazienti drug-naïve all’esordio psicotico a ricevere olanzapina (29 pazienti), risperidone (22 pazienti) e aloperidolo (15 pazienti). Dopo 6 settimane di trattamento è stata rilevata la presenza di sovrappeso e obesità rispettivamente nel 22,4% e nel 31,8% dei casi (30 volte superiore rispetto ai controlli sani). L’incremento ponderale maggiore si è avuto nei pazienti trattati con olanzapina. In uno studio retrospettivo condotto da Strassnig et al. (59) sono stati individuati alcuni fattori predittivi di incremento ponderale, quali un’età inferiore, la prevalenza di sintomi negativi al basale e un numero maggiore di co-prescrizioni a base di antidepressivi. Oltre all’età, Verma et al. (62) hanno individuato tra i possibili fattori predittivi il genere femminile e un basso BMI basale. Il fatto che l’associazione tra neurolettici e altre sostanze psicotrope aumenti il rischio di insorgenza di dismetabolismi è un dato da non sottovalutare dal momento che una quota crescente di pazienti seguiti dai servizi psichiatrici è sottoposta a polifarmacoterapie, e la probabilità di assumere più di un farmaco è direttamente proporzionale alla durata della presa in carico psichiatrica (79).
Le strette correlazioni tra metabolismo glicidico, lipidico ed equilibrio ponderale sono note e la letteratura endocrinologica riunisce tali alterazioni, insieme all’ipertensione arteriosa, nella sindrome metabolica, che ha sempre più elevata frequenza e che costituisce una delle più importanti cause di mortalità cardiovascolare. De Hert et al. (60) si sono concentrati appunto sull’incidenza di sindrome metabolica, prendendo in considerazione due gruppi di pazienti all’esordio trattati rispettivamente con antipsicotici di prima e di seconda generazione. Al basale non è stata rilevata alcuna differenza significativa nell’incidenza di sindrome metabolica all’interno dei due gruppi; nel corso dei 36 mesi di follow-up l’incidenza è andata progressivamente aumentando in entrambi i gruppi, ma i pazienti trattati con neurolettici di seconda generazione hanno manifestato un aumento 3 volte superiore. Anche Graham et al. (61) supportano la tesi secondo cui gli antipsicotici di nuova generazione causerebbero molteplici alterazioni del profilo metabolico, determinando un’esacerbazione di eventuali fattori di rischio preesistenti al trattamento e la comparsa di nuovi per patologie cardiovascolari e diabete. Secondo altri studi, invece, come per esempio quello realizzato da Pérez-Iglesias et al. (31), la differenza tra neurolettici di prima e seconda generazione sarebbe rilevabile solo sul breve periodo (con un incremento ponderale più rapido nel secondo caso); sul lungo periodo l’ammontare complessivo del peso acquisito sembrerebbe essere all’incirca equivalente in entrambi i casi. In ogni caso, da uno studio recente (19) è emerso che la durata del trattamento con neurolettici è associata positivamente sia al BMI sia alle alterazioni dei parametri metabolici.
Decisamente singolari appaiono i risultati di uno studio effettuato a Singapore (51), in cui sono stati riportati livelli maggiori di peso corporeo, BMI e alterazioni del profilo glico-lipidico nei controlli sani rispetto ai pazienti. Tuttavia questi ultimi presentavano paradossalmente una maggiore probabilità di sviluppare diabete. Gli autori hanno pertanto concluso che alla base del legame tra anomalie del profilo glicidico e psicosi ci sia una possibile associazione su base genetica; in ogni caso, la bassa prevalenza di obesità e alterazioni del profilo glico-lipidico nei pazienti al primo episodio psicotico sembrano suggerire che l’aumento di tali alterazioni sia un effetto della terapia con antipsicotici. Interessante al riguardo lo studio di Spelman et al. (49), condotto su di un gruppo di soggetti psicotici drug-naïve , un gruppo di controlli sani e un gruppo di parenti di primo grado (con assenza di patologie psichiatriche in anamnesi). Dal confronto emerge che la frequenza di intolleranza glicidica è del 10,5% nei pazienti, del 18,2% nei parenti di primo grado e dello 0% nei controlli sani.
L’alta prevalenza di intolleranza glicidica nei pazienti drug-naïve e nei parenti di primo grado supporta l’idea di una predisposizione ambientale e genetica all’intolleranza glicidica. L’ipotesi della presenza di una predisposizione genetica per lo sviluppo di alterazioni metaboliche nei pazienti al primo episodio psicotico è affascinante e piuttosto recente, come dimostra l’esigua letteratura disponibile al riguardo. Attraverso la nostra revisione abbiamo individuato tre studi che hanno valutato la presenza di una possibile associazione tra determinati polimorfismi e incremento ponderale indotto da neurolettici. Le sostanziali differenze inter-individuali e inter-razziali nell’aumento di peso indotto da neurolettici suggeriscono l’importanza che alcuni fattori genetici potrebbero rivestire in questo processo. Finora l’attenzione della letteratura si è concentrata soprattutto sulla serotonina (80). L’azione che gli antipsicotici di seconda generazione svolgono sui recettori per la serotonina inevitabilmente porta a ipotizzare un coinvolgimento di questo neurotrasmettitore nel processo di incremento ponderale farmaco-indotto. Il recettore 5-HT2C è particolarmente interessato in questo processo, come dimostrano lo sviluppo di obesità e l’aumentato senso della fame nei topi 5-HT2C-knockout (81). Inoltre agonisti del recettore 5-HT2C, come la fenfluramina, hanno dimostrato una riduzione sia dell’incremento ponderale sia dell’introito di cibo (82-84). Il gene per il recettore 5-HT2C presenta molteplici polimorfismi e la sostituzione C-T in posizione -759 della regione promoter potrebbe alterare l’espressione del gene (85). Yuan et al. (86) hanno identificato un’associazione tra il polimorfismo -759C/T, l’obesità e il diabete di tipo II. Reynolds et al. (53) hanno studiato l’associazione tra incremento ponderale farmaco-indotto (dalla clozapina) e il polimorfismo della sequenza promoter del gene per il recettore 5-HT2C, prendendo in esame un gruppo di 32 pazienti all’esordio psicotico di razza cinese Han. È stato rilevato che la presenza della variante allelica -759T comportava un incremento ponderale minore rispetto a quello dei pazienti sprovvisti di tale variante. L’effetto era particolarmente evidente nei soggetti maschi. Anche nello studio realizzato da Templeman et al. (56) su una popolazione caucasica di pazienti drug-naïve all’esordio psicotico è stato dimostrato che la variante allelica -759T è associata a un incremento ponderale minore. È stato inoltre dimostrato che il polimorfismo leptina-2548A/G è associato a incremento ponderale sul lungo termine (trattamento con neurolettici >9 mesi) e che il genotipo 5-HT2C -759 è significativamente associato con i livelli di leptina pretrattamento. Nello studio di Pérez-Iglesias et al. (65) viene esaminato il gene associato all’obesità FTO, nello specifico se la variante rs9939609 di tale gene influenzi l’incremento ponderale durante i primi 12 mesi di trattamento con antipsicotici. Dalle analisi effettuate è stato rilevato che prima del trattamento con antipsicotici i pazienti omozigoti per l’allele A di FTO rs9939609 presentavano un maggiore BMI al basale rispetto al gruppo AT/TT. Dopo 12 mesi di trattamento con antipsicotici, l’incremento ponderale è stato simile nei tre genotipi definiti dalla variante rs9939609, portando a concludere che l’intervento farmacologico, accompagnato a variazioni nell’introito alimentare e nella spesa energetica, potrebbe sopprimere la suscettibilità genetica conferita dal genotipo FTO.
Alcuni studi si sono occupati di indagare anche fattori di tipo ambientale, quali le abitudini alimentari, l’attività fisica e il tabagismo. Luty et al. (52) hanno osservato che la maggior parte dei pazienti al primo episodio psicotico era fumatrice. Il rischio di malattie cardiovascolari era più che raddoppiato nei pazienti rispetto ai controlli; è stato stimato che smettere di fumare avrebbe ridotto tale rischio della metà. Per indagare la dieta e l’esercizio fisico sono stati utilizzati rispettivamente il questionario DINE (87) e il Leisure Time Questionnarie (88), analizzando l’introito di grassi saturi, insaturi e fibre e lo svolgimento di un’attività fisica lieve, moderata o intensa. Ryan et al. (54) hanno rilevato una differenza significativa tra pazienti e controlli sani per quanto riguarda il consumo di grassi saturi e fibre e lo svolgimento di attività fisica intensa. Per quanto riguarda il primo punto, i pazienti pre- e post-trattamento consumavano maggiori quantitativi di cibo contenente grassi saturi rispetto ai controlli sani, nonostante il consumo in pazienti trattati con successo fosse inferiore rispetto a quello della fase pre-trattamento. Per quanto riguarda il consumo di fibre, è emerso che i pazienti al primo episodio psicotico consumavano meno fibre rispetto ai controlli. Relativamente all’esercizio fisico, i controlli praticavano maggiore attività fisica intensa rispetto ai pazienti pre- e post-trattamento, nonostante l’esercizio fisico in pazienti trattati con successo fosse superiore rispetto a quello della fase pre-trattamento. Nel già citato studio di Spelman et al. (49) si giunge alle medesime conclusioni per quanto riguarda la dieta e l’attività fisica. A differenza dello studio precedente, però, vengono presi in esame pazienti drug-naïve (quindi unicamente nella fase pre-trattamento) messi a confronto sia con un gruppo di controlli sani sia con un gruppo di parenti di primo grado.
DISCUSSIONE
I risultati di questa revisione confermano in maniera molto chiara che i soggetti all’esordio psicotico rappresentano una popolazione particolarmente a rischio di sviluppare incremento ponderale o alterazioni del profilo glico-lipidico che predispongono all’insorgenza di patologie di tipo metabolico e/o cardiovascolare, quali, per esempio, intolleranza glicidica, diabete mellito di tipo 2, sindrome metabolica, ipertensione arteriosa, infarto miocardico. La letteratura fornisce, tuttavia, indicazioni meno univoche sui fattori implicati nello sviluppo di tali alterazioni.  Tra i principali fattori di rischio emersi dagli studi passati in rassegna citiamo: le alterazioni del peso corporeo e, quindi, del BMI; le alterazioni dei parametri di laboratorio (glicemia a digiuno, insulinemia, emoglobina glicata, colesterolo, LDL, HDL, trigliceridi, cortisolo); la conduzione di uno stile di vita errato (vita sedentaria, dieta sregolata, tabagismo); l’assunzione di terapia neurolettica; la predisposizione genetica (la presenza di alcuni polimorfismi come fattori predisponenti o protettivi).
Sembra, inoltre, emergere che le problematiche di tipo metabolico connesse all’esordio psicotico, benché di grande rilevanza clinica, siano ancora poco considerate nella pratica quotidiana. Si veda al riguardo lo studio di Batscha et al. (89), che ha valutato la probabilità che un paziente al primo episodio psicotico in trattamento farmacologico riceva un monitoraggio adeguato del profilo metabolico. Gli autori hanno preso in considerazione una popolazione di 40 soggetti reclutati all’interno di un programma specifico per gli esordi psicotici (costituito da una unità psichiatrica ospedaliera, ambulatori e una sezione specializzata in disturbi del metabolismo). È stato valutato in maniera retrospettiva se i pazienti erano stati sottoposti a monitoraggio di pressione arteriosa, peso, circonferenza vita, glicemia e lipidi nel mese successivo all’inizio del trattamento farmacologico. Lo studio ha trovato che il monitoraggio dei fattori di rischio per dismetabolismi varia a seconda del contesto di cura in cui i pazienti sono stati trattati. Il reparto ospedaliero è risultato essere il contesto in cui il monitoraggio del profilo metabolico dei pazienti è avvenuto in maniera più attenta e sistematica dal momento che determinate valutazioni rientravano nella prassi (pressione arteriosa, peso, esami ematochimici di controllo). Tuttavia, l’ospedalizzazione è percepita spesso come traumatica dai soggetti al primo episodio psicotico (90) e inoltre costituisce il contesto più costoso dove curare tali pazienti. È pertanto auspicabile che i soggetti all’esordio psicotico vengano curati sul territorio nei casi in cui questo è fattibile (91). Il problema è che in un contesto territoriale diventa facile per gli psichiatri lasciarsi assorbire totalmente dalle problematiche di tipo strettamente psichiatrico, tralasciando il monitoraggio di altri aspetti, quali appunto quelli metabolici. D’altra parte, gli ambulatori adibiti ai colloqui psichiatrici non sono sempre “attrezzati” per una visita medica (molti contesti territoriali, per esempio, sono sprovvisti sin anche di sfigmomanometro e bilancia), non permettendo agli psichiatri di inserire il monitoraggio dei parametri metabolici nel trattamento di routine dei pazienti all’esordio. Batscha et al. (89) affermano la necessità di promuovere sistemi di cura che riducano le barriere allo screening metabolico attraverso due modelli: a) la creazione di servizi di assistenza psichiatrica integrati, in cui le cure di tipo psichiatrico siano strettamente connesse alle cure di tipo fisico attraverso protocolli di collaborazione standardizzati; b) la creazione di un’apposita sezione adibita allo screening metabolico all’interno dei servizi psichiatrici. Álvarez-Jiménez et al. (92) hanno proposto un programma di intervento comportamentale precoce (early behavioral intervention, EBI) da applicare ai pazienti all’esordio psicotico nel momento in cui intraprendono una terapia a base di neurolettici. L’intervento, appositamente concepito per insegnare strategie di controllo dei fattori di rischio associati a incremento ponderale farmaco-indotto, consiste in moduli molteplici e flessibili che prevedono una valutazione iniziale, una psicoeducazione, un counseling specializzato sulla dieta, un programma di esercizio fisico e una terapia comportamentale. Randomizzando un primo gruppo di pazienti a EBI e un secondo gruppo all’intervento di routine, è stato dimostrato che il gruppo sottoposto a trattamento sperimentale ha manifestato un incremento di peso e di BMI significativamente inferiore rispetto al gruppo di controllo. L’EBI sembra quindi efficace e ben accettata dai pazienti che hanno dimostrato una buona aderenza a questo tipo di intervento precoce. Dalla letteratura emerge inoltre che proprio la suscettibilità genetica all’obesità indotta dalla variante del gene FTO possa essere attenuata, almeno in parte, dall’attività fisica (93).
Nell’Expert Consensus Meeting tenuto a Dublino nel 2005 (94) è stato sottolineato come i pazienti drug-naïve al primo episodio psicotico siano particolarmente soggetti ad alterazioni dei livelli di glicemia, anormalità nelle piastrine e deposizione di grasso viscerale. È stato quindi proposto un approccio di tipo “olistico”, costituito dal trattamento dei disturbi psichiatrici, dal monitoraggio e cura della salute fisica e dall’educazione a uno stile di vita corretto. Spesso le difficoltà di integrazione tra salute mentale e salute fisica sono il risultato di una poco chiara suddivisione dei ruoli e delle responsabilità tra assistenza di primo livello (medici di famiglia) e assistenza di secondo livello (medici specializzati). Laddove, si è tentato di mettere in atto programmi di assistenza integrata (95), i benefici in termini di miglioramento dello stile di vita dei pazienti non sono mancati.
CONCLUSIONI
Ai fini della pratica clinica sembra emergere la necessità di un monitoraggio sistematico degli eventi metabolici che possono verificarsi nei pazienti all’esordio psicotico. Le attuali linee-guida non sembrano fornire indicazioni esaustive in tal senso (96-101) e non sembrano, almeno rispetto a questo specifico problema, assumere una visione olistica e centrata sul paziente come le più recenti evidenze suggeriscono (102,103). La maggior parte delle linee-guida si limita a raccomandare una valutazione iniziale delle condizioni fisiche del paziente e, successivamente, il regolare monitoraggio del quadro organico. Tali raccomandazioni sono rivolte, tuttavia, al paziente schizofrenico in generale, mentre solo in pochi casi viene indicato un percorso specifico da seguire anche per i pazienti all’esordio psicotico che, in quanto particolarmente suscettibili alle alterazioni di tipo metabolico, necessitano di indicazioni specifiche. Per esempio nelle linee-guida NICE (96) si afferma che i pazienti schizofrenici necessitano di un controllo delle proprie condizioni fisiche almeno una volta l’anno da parte del proprio medico di famiglia; tuttavia, quando si affronta nello specifico il trattamento dei pazienti al primo episodio psicotico si fornisce come unica indicazione l’erogazione di un intervento di tipo farmacologico, psicologico, sociale, occupazionale ed educazionale, non essendo previsto un programma di intervento integrato che preveda, tra gli altri, anche un programma di monitoraggio delle condizioni fisiche. Sarebbe quindi necessario riflettere sulla possibilità di procedere a una revisione e a un ampliamento delle linee-guida esistenti rispetto a tale argomento sulla base delle più recenti evidenze. Queste ultime, tuttavia, seppure in espansione, sono ancora limitate. È auspicabile che in futuro vengano condotti ulteriori e più approfonditi studi.
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