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DOI 10.1708/1069.11712 Scarica il PDF (115,2 kb)
Riv Psichiatr 2012;47(2):76-88



Alla ricerca di endofenotipi psicosociali nella schizofrenia:
il ruolo innovativo del brain imaging

Searching for psychosocial endophenotypes in schizophrenia:
the innovative role of brain imaging

NICOLA DUSI1, CINZIA PERLINI1, MARCELLA BELLANI1, PAOLO BRAMBILLA2,3
E-mail: paolo.brambilla@uniud.it

1Dipartimento di Sanità Pubblica e Medicina di Comunità, Sezione di Psichiatria e Sezione di Psicologia Clinica,
Centro Inter-Universitario di Neuroscienze Comportamentali (CIUNC), Università di Verona
2DISM, Centro Inter-Universitario di Neuroscienze Comportamentali (CIUNC), Università di Udine
3 IRCCS E. Medea, Polo FVG, Udine

RIASSUNTO. La schizofrenia è un disturbo con manifestazioni cliniche eterogenee e un decorso longitudinale spesso invalidante. Un approccio di ricerca basato sull’accurata definizione delle caratteristiche cliniche, del funzionamento sociale e dei deficit cognitivi riportati dai pazienti consente una più chiara definizione della malattia. Le tecniche di risonanza magnetica (RM) possono permettere di identificare indicatori biologici forti, e soprattutto quantitativamente misurabili, di sottogruppi diversi di pazienti con schizofrenia con caratteristiche simili, rendendo più facilmente indagabile la componente ereditaria della malattia. La relazione tra variabili biologiche e clinico-psicosociali nei pazienti con schizofrenia viene qui descritta attraverso le osservazioni trasversali, prospettiche o longitudinali effettuate negli ultimi decenni. I pazienti con caratteristiche di malattia più grave e inabilitante risultano avere un aumento di volume dei ventricoli laterali e una riduzione di volume della corteccia prefrontale, temporale e occipitale oltre che di strutture sottocorticali come i nuclei della base, il talamo e il sistema limbico. Queste caratteristiche neurobiologiche risultano anche essere predittive di un esito peggiore di malattia a lunga scadenza, come confermato da studi prospettici e longitudinali sia in popolazioni con malattia cronica, sia al primo episodio di malattia. L’identificazione di sottotipi più omogenei di pazienti con schizofrenia può fornire un utile sviluppo della ricerca sull’eziopatologia della malattia e favorire strategie di intervento clinico e riabilitativo più efficaci.

PAROLE CHIAVE: schizofrenia, brain imaging, funzionamento psicosociale, decorso longitudinale.


SUMMARY. Schizophrenia is a disease with heterogeneous features and often a disabling longitudinal outcome. In order to achieve a better understanding of the disease, a detailed characterization and definition of symptomatology, social functioning and cognitive performance of patients is required. Imaging techniques may allow to identify measurable markers of different subgroups of patients, who share common clinical course and, probably, a similar hereditary pathway. The review offers a description of cross-sectional, predictive and longitudinal studies on the relationship between biological, clinical and psychosocial features of patients with schizophrenia. Patients with a more severe and disabling course of illness present larger ventricles, smaller prefrontal, temporal and occipital cortices and smaller subcortical regions such as basal ganglia, the thalamus and limbic areas. These alterations are predictive of a worse prognosis, as observed in predictive and longitudinal studies, both on chronic and first episode patients. The detection of more homogenous groups of patients with schizophrenia will help neurobiological research progress in this field. Furthermore, patients with similar clinical and biological features could undergo more tailored therapeutic and rehabilitative strategies.

KEY WORDS: schizophrenia, brain imaging, psychosocial functioning, longitudinal outcome.

INTRODUZIONE
La schizofrenia è un disturbo diagnosticato con una frequenza dello 0,5%-1% nella popolazione durante il corso della vita e rappresenta ancora una sfida per la psichiatria moderna sia per quanto riguarda l’inquadramento eziopatologico della malattia, sia per quanto riguarda le strategie di cura (1). La schizofrenia è stata infatti a lungo considerata un disturbo caratterizzato da un progressivo decadimento cognitivo e sociale (2,3). I pazienti con schizofrenia si confrontano con numerose limitazioni nelle attività della vita quotidiana, nell’autonomia, nella cura della persona, nel funzionamento lavorativo e sociale in genere. Queste difficoltà non sempre rispecchiano il livello di psicopatologia o la severità dei sintomi dei pazienti (4). Infatti, la disabilità sociale è spesso già presente nei pazienti all’esordio o prima che la malattia si palesi, non è sempre influenzata da un trattamento farmacologico efficace (5) ed è stata riportata come un elemento predittivo di malattia nella popolazione ad alto rischio di sviluppare la schizofrenia (6). Inoltre, alcuni elementi di disabilità sociale potrebbero essere delle caratteristiche ereditabili, rintracciabili nei parenti dei pazienti con schizofrenia (7). Secondo alcuni studi, le difficoltà nel funzionamento lavorativo (8) e quotidiano in generale (9) sono infatti presenti anche nei familiari di primo grado dei pazienti, con un’incidenza maggiore rispetto ai controlli sani. Anche i deficit cognitivi sono tratti di cui è stata dimostrata la componente ereditaria (10) e sono stati spesso proposti come gli elementi determinanti il malfunzionamento in ambito sociale dei pazienti con schizofrenia (11). La ricerca in ambito biologico sulla schizofrenia si sta concentrando su aspetti correlati alla malattia, come i deficit cognitivi e la disabilità sociale, più semplici da definire dello stato di malattia conclamata, di cui si possa individuare l’ereditabilità e dimostrare in modo più diretto la componente genetica. Essi vengono definiti fenotipi intermedi o endofenotipi (12). Con il termine endofenotipo intendiamo variabili quantitativamente misurabili che fungano da connessione (intermedie) tra la variabilità genetica legata alla schizofrenia e le manifestazioni cliniche del disturbo (13). Essi costituiscono pertanto dei tratti ereditabili associati alla malattia, presenti a un livello intermedio anche nei parenti degli affetti (14).
In questo contesto le metodiche di brain imaging, in particolare la risonanza magnetica (RM), sono fondamentali per l’identificazione dei substrati neurali correlati alle manifestazioni della malattia. Negli ultimi decenni le tecniche di imaging cerebrale, oltre ad aver contribuito a una maggiore comprensione delle basi neurobiologiche e morfofunzionali della schizofrenia, si stanno rivelando un valido strumento per la sempre migliore caratterizzazione di sottogruppi di pazienti con caratteristiche cliniche, esiti psicosociali e alterazioni neuropatologiche simili (15,16). La definizione dei possibili marker biologici che contraddistinguono pazienti con decorso di malattia omogenei è in linea con la convinzione condivisa da clinici e ricercatori che la schizofrenia non possa essere descritta solamente in termini psicopatologici, ma debba accompagnarsi, in particolare per le valutazioni sulla prognosi a lungo termine, a valutazioni sul funzionamento sociale e neuro-cognitivo dei pazienti (17,18). I seguenti paragrafi descriveranno i più recenti filoni di ricerca nel campo del brain imaging e valuteranno il loro contributo a una miglior definizione degli indici di funzionamento psicosociale nella schizofrenia.
IL BRAIN IMAGING E LA CORRELAZIONE CON IL FUNZIONAMENTO CLINICO E PSICOSOCIALE
Dagli anni ’70 a oggi, le tecniche di imaging cerebrale sono state applicate in ambito psichiatrico per lo studio in vivo del funzionamento del cervello dei pazienti. Nel 1976, Johnstone et al. (19), nel primo studio di imaging cerebrale (condotto in questo caso mediante la tomografia assiale computerizzata, TC), documentarono l’allargamento dei ventricoli laterali nei pazienti affetti da schizofrenia, in continuità con le osservazioni pioneristiche effettuate negli anni ’50 mediante la pneumoencefalografia (20). Poco dopo, nel 1982, Buchsbaum et al. (21) condussero il primo studio funzionale con la tomografia a emissione di positroni (PET), riportando una ridotta perfusione cerebrale nei pazienti con schizofrenia rispetto ai controlli sani. La RM è stata introdotta nella prima metà degli anni ’80 (22). Essa ha una risoluzione spaziale maggiore della TC, e permette, in assenza di radiazioni ionizzanti, di valutare la morfologia (RM strutturale), la vascolarizzazione (RM con perfusione di metodo di contrasto o mediante Arterial Spin Labeling), la connettività tra diverse regioni (diffusion tensor imaging, DTI, e diffusion weighted imaging, DWI, che sfruttano la capacità di movimento delle molecole d’acqua all’interno delle fibre nervose per ricostruire i network neuronali e la loro integrità) e l’attivazione regionale associata a specifici compiti (RM funzionale).
I molteplici studi condotti fino a oggi hanno permesso di accumulare numerosi dati di evidenza a sostegno della presenza di alterazioni anatomiche cerebrali nella schizofrenia. I dati maggiormente replicati riguardano l’aumento di volume dei ventricoli laterali con un parallelo deficit volumetrico cerebrale (23-26), in particolare nella corteccia prefrontale dorsolaterale (27), nel cingolato anteriore, nel giro temporale superiore (28-32), nell’ippocampo e nell’amigdala (33). Sono sempre maggiori le evidenze di un’alterazione diffusa della connettività tra le varie aree cerebrali, con particolare impatto sulle cortecce frontali e temporali e strutture sottocorticali quali il talamo e l’insula (34). Secondo questa ipotesi, definita disconnectivity syndrome, la sostanza bianca, le fibre mieliniche e la struttura cellulare degli assoni nervosi giocherebbero un ruolo di primo ordine nella patofisiologia della schizofrenia (35,36).
La maggior parte di questi studi ha utilizzato un disegno di tipo trasversale su gruppi di pazienti stabilizzati o cronici, offrendo quindi una valutazione puntiforme, nel tempo delle condizioni cerebrali dei pazienti, senza consentire di studiare l’evoluzione delle alterazioni cerebrali nel corso della malattia e la loro eventuale correlazione con il decorso della schizofrenia nelle diverse fasi del disturbo (37). Diversamente, studi con disegno prospettico o longitudinale permettono di valutare la progressione delle alterazioni anatomo-funzionali cerebrali tenendo in considerazione anche il ruolo del decorso sia clinico sia psicosociale della malattia (38). A questo scopo, è frequente la suddivisione dei pazienti in soggetti con decorso di malattia favorevole e sfavorevole, anche se questa definizione non è univoca e gli strumenti di valutazione utilizzati (relativamente alla psicopatologia, agli aspetti cognitivi e psicosociali) sono differenti nei diversi studi (39-41). Nella letteratura anglosassone spesso si fa riferimento al decorso clinico della malattia o alla prognosi, con il termine outcome (esito). In questa rassegna, il termine outcome e il termine esito verranno usati come sinonimi e faranno riferimento al decorso clinico o psicosociale della malattia. Una distinzione in base al decorso clinico è stata proposta da Keefe et al. (42), che hanno descritto come kraepeliniani i pazienti con una storia clinica caratterizzata nei cinque anni precedenti da una condizione di continua ospedalizzazione o di dipendenza dalle altre persone per quanto riguarda il cibo, l’abitazione, il vestiario, e non-kraepeliniani coloro che presentano periodi di remissione parziale o totale alternati a brevi ricoveri. Un buon esito di malattia, definito sia da elementi psicopatologici sia da variabili psicosociali, è stato descritto come una fase senza allucinazioni, deliri o disturbi del pensiero, nessuna evidenza di sintomi negativi, e un funzionamento sociale vicino al livello premorboso. Al contrario, un esito sfavorevole della malattia è stato definito dalla presenza di allucinazioni persistenti o deliri che influenzino il comportamento, insieme a sintomi negativi severi, quali isolamento sociale e scarsa cura di sé (43). Ancora, un buon esito di malattia è stato definito come un periodo di ospedalizzazione inferiore al 10% della durata di malattia (in pazienti con almeno 15 anni di malattia) e dall’assenza di ospedalizzazioni nell’ultimo anno, mentre un esito sfavorevole è stato descritto da ospedalizzazioni per più del 50% della durata di malattia o ospedalizzazioni continuative negli ultimi 3 anni (44). Frequentemente, è stato anche utilizzato il punteggio alla Global Assessment of Fuctioning scale (GAF) (45) o alla Strauss-Carpenter scale (SCS) (46,47). Quando invece l’esito è stato valutato in termini prettamente psicopatologici, sono spesso state adottate scale cliniche per la descrizione dei sintomi quali la Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS) (48) e la Brief Psychiatic Rating Scale (BPRS) (49).
I prossimi paragrafi descriveranno gli studi di imaging che fino a oggi hanno indagato la relazione tra variabili biologiche e psicosociali attraverso osservazioni trasversali, prospettiche o longitudinali. Gli studi di imaging applicati in un ambito che coinvolge l’approccio psicosociale nella definizione del decorso di malattia della schizofrenia possono aiutare nella comprensione del processo eziopatologico e fisiopatologico che sostiene il disturbo, chiarendo quali siano le alterazioni cerebrali presenti all’inizio della malattia o nelle fasi che precedono lo sviluppo manifesto del disturbo ( prodromi) e, inoltre, quali processi intervengano nel corso della malattia determinando un’evoluzione talvolta molto severa dei sintomi dei pazienti. Sembra infatti che l’eziopatogenesi della schizofrenia sia caratterizzata da alterazioni neuronali già presenti all’esordio che si susseguono lungo tutto il decorso della malattia (50). Inoltre, le tecniche di RM possono permettere di identificare indicatori biologici forti e quantitativamente misurabili del disturbo, al fine di identificare sottogruppi di pazienti con caratteristiche simili, offrire inquadramenti diagnostici più approfonditi e proporre, in un futuro, approcci terapeutici sia farmacologici, sia riabilitativi, sia assistenziali mirati (51).
Brain imaging e indicatori di funzionamento psicosociale in studi trasversali
In questo tipo di studi la popolazione di pazienti oggetto della ricerca viene sottoposta a un esame neuroradiologico (TC prima e più recentemente RM) e riceve una valutazione dello stato clinico e del funzionamento psicosociale. Il principale indice preso in considerazione in questi primi studi è rappresentato dal rapporto tra il volume dei ventricoli e il volume della materia cerebrale (ventricles/brain ratio, VBR). Nella maggior parte degli studi, un alto VBR, quindi un allargamento dei ventricoli e una contrazione volumetrica della sostanza cerebrale, è stato associato a un peggior esito di malattia, espresso in termini di durata dei periodi di ospedalizzazione (52-55), di un basso punteggio alle scale GAF o Strauss-Carpenter (56) o da una combinazione di dati clinici e sul funzionamento psicosociale (57). Da un punto di vista psicopatologico, un alto VBR è stato associato a un minor miglioramento clinico espresso dal punteggio alla BPRS (58,59) e a una preponderanza di sintomi negativi (52,57,60-62) e positivi (63).
I risultati della maggioranza degli studi condotti fino a oggi con RM strutturale confermano la presenza di un’associazione tra allargamento dei ventricoli e spazi liquorali (a discapito di strutture corticali) e outcome sfavorevole, misurato dal punteggio GAF, da un aumento dei sintomi negativi (64,65) o dallo stato di disoccupazione (66,67). La riduzione volumetrica di strutture anche sottocorticali, quali l’ippocampo, regione ampiamente coinvolta nella fisiopatologia di numerose patologie psichiatriche e nei meccanismi di risposta al trattamento psicofarmacologico (68), è stata associata con un più basso punteggio in test che misurano la qualità della vita e il livello di salute (69). In generale, i pazienti con esito peggiore, o kraepeliniani, risultano avere un aumento di volume dei ventricoli laterali e una riduzione di volume della corteccia prefrontale, temporale e occipitale oltre che di strutture sottocorticali come il putamen e il talamo (29,44,70-74). Le alterazioni cortico-sottocorticali riguardano sia la sostanza grigia sia la sostanza bianca, facendo pertanto ipotizzare che anche la comunicazione tra queste aree sia alterata. In particolare, sarebbero coinvolte le connessioni tra i lobi frontali, temporali e le aree implicate nell’integrazione delle informazioni provenienti dalla corteccia, quali il giro cingolato, e strutture sottocorticali, come il talamo e i nuclei della base (74-77).
I risultati degli studi di tipo trasversale sembrano pertanto identificare un gruppo di pazienti con alterazioni anatomo-funzionali cerebrali più marcate: diffusa riduzione volumetrica delle strutture corticali, allargamento dei ventricoli e degli spazi liquorali, associati a una maggiore severità dei sintomi e a un peggior funzionamento sociale.
Brain imaging e indicatori di funzionamento psicosociale in studi prospettici
Le ricerche condotte mediante questo tipo di disegno prevedono una sola valutazione neuroradiologica al baseline, che viene confrontata con dati relativi all’andamento clinico o psicosociale dei pazienti a un follow-up di durata variabile, senza che la sessione di studio neuroradiologico venga ripetuta una seconda volta. Esse consentono pertanto di stimare la “predittività” dei dati di imaging rispetto alle variabili di esito. Secondo le osservazioni più replicate in letteratura, un volume aumentato dei ventricoli e degli spazi liquorali e un’atrofia corticale diffusa (47,49,78-81), frontale (82,83) o cerebellare (84) sarebbero predittivi di un esito psicosociale e clinico sfavorevole. È stato ipotizzato che la correlazione tra alterazioni della corteccia frontale e del cervelletto e basso funzionamento psicosociale sia mediata da un’alterazione nelle funzioni cognitive quali memoria, linguaggio e apprendimento, spesso deficitarie in questi pazienti (85-87). Nello studio di Prasad et al. (46) su pazienti al primo episodio psicotico, infatti, il volume della corteccia prefrontale risultava essere predittivo di buon funzionamento sociale a uno, ma non a due anni. Secondo gli autori, durante un lasso di tempo più lungo, i fattori psicosociali, quali il supporto nell’adesione alla terapia farmacologica e interventi di tipo riabilitativo, diventano preponderanti nel determinare l’esito favorevole o meno della malattia, rispetto al deficit cognitivo (sostenuto da alterazioni nella corteccia prefrontale), che invece inciderebbe maggiormente sull’esito a breve termine (46).
Nonostante questi studi prospettici siano caratterizzati da una discreta variabilità relativa sia alla durata dei periodi di follow-up, sia alle misure di esito impiegate, sia alle tecniche di imaging adottate, essi nel complesso hanno confermato la presenza di alterazioni neuroanatomiche definite, candidate a fungere da predittori del decorso di malattia nei pazienti con schizofrenia.
Brain imaging e indicatori di funzionamento psicosociale in studi longitudinali
In questo tipo di studi, le correlazioni tra variabili psicosociali e neuroradiologiche vengono effettuate in due fasi (baseline e follow-up) distanziate nel tempo. Essi consentono pertanto sia di valutare il potere predittivo delle osservazioni effettuate al baseline, sia di seguire l’evoluzione delle alterazioni neurobiologiche e del funzionamento psicosociale durante il decorso della malattia.
L’osservazione longitudinale di pazienti cronici con schizofrenia ha evidenziato un gruppo di pazienti con esito meno favorevole, detti kraepeliniani secondo Keefe et al. (42), che presentano una progressiva riduzione dei volumi cerebrali, in particolare della sostanza grigia e bianca frontale, e di strutture sottocorticali quali i nuclei della base e il sistema limbico, accompagnata da un allargamento dei ventricoli e degli spazi liquorali (88-94). Inoltre, il basso funzionamento psicosociale è correlato, in questi pazienti, a una minore performance cognitiva (95).
Tali osservazioni, effettuate su una popolazione cronica, permettono di individuare un gruppo di pazienti con caratteristiche neurobiologiche più marcate, un funzionamento più basso e che tende ad avere un decorso di malattia peggiore. Tuttavia, in una popolazione cronica è difficile chiarire quali elementi determinino l’evoluzione sfavorevole della malattia e la presenza di alterazioni cerebrali più evidenti. Il trattamento farmacologico ricevuto, gli episodi di malattia, le continue ospedalizzazioni e la bassa qualità di vita di questi pazienti sono fattori che possono infatti incidere sull’aggravamento delle alterazioni cerebrali (96,97). Dall’inizio degli anni ’90 a oggi sono stati condotti una serie di studi longitudinali di correlazione tra esito clinico e psicosociale e anomalie del sistema nervoso centrale, in pazienti al primo episodio di malattia. Il vantaggio degli studi longitudinali sui primi episodi di malattia è che i fattori di confondimento sopra citati (trattamento farmacologico, episodi di malattia, ecc.) e implicati nello stesso processo di cura dei pazienti possono essere ridotti (98). Sebbene in questi studi le misure di esito e l’intervallo tra baseline e follow-up varino e i risultati non raggiungano sempre la significatività (49,99-102), i dati maggiormente replicati in letteratura propendono per la presenza, nei pazienti più gravi, di alterazioni cerebrali già presenti all’esordio di malattia, che progredirebbero nel corso degli anni. In particolare, l’allargamento dei ventricoli cerebrali è l’elemento che, al baseline , sembra avere il più alto valore predittivo di esito sfavorevole (espresso come punteggio alla scala GAF e alla scala Strauss-Carpenter, somministrati al follow-up) (49,103). L’allargamento dei ventricoli laterali, inoltre, è associato, al baseline, a una sintomatologia più florida e a un manifestarsi più severo della malattia (49). Quando vengono presi in considerazione periodi di follow-up compresi tra 1 e 5 anni, l’allargamento dei ventricoli cerebrali e la riduzione della sostanza grigia cerebrale sono associati a una minor autonomia nella gestione della vita quotidiana (scala Camberwell Assessment of Need, CAN), un minor funzionamento globale (scala GAF) (104), un maggior numero di ospedalizzazioni (100) e una minor risposta al trattamento farmacologico (103,105,106). È interessante, ai fini prognostici, il riscontro, nello studio di Rais et al. (104), dell’associazione tra uso di cannabinoidi e progressione più marcata dell’allargamento ventricolare rispetto ai pazienti che non fanno uso di stupefacenti. Quando invece il funzionamento dei pazienti è stato misurato in termini di capacità cognitiva e sintomi negativi, la riduzione nel tempo del volume della corteccia prefrontale è risultato essere il fattore biologico indicatore di esito negativo (107). È stata inoltre riscontrata una progressiva riduzione di volume dell’ippocampo in un gruppo di pazienti di cui è stata valutata la remissione sintomatologica, misurata con il punteggio alla Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS) a sei mesi dall’esordio (48). L’attenzione per l’ippocampo e la corteccia prefrontale, sottolineata dagli ultimi due studi citati, non è casuale: entrambe le aree sono infatti implicate nei processi mnesici (108), nella produzione di sintomatologia negativa (109) e nella modulazione delle emozioni (110). Inoltre, le due aree sono anatomicamente (111) e funzionalmente connesse (112).
CONCLUSIONI
Gli studi di brain imaging qui presentati (Tabella 1) (29,43,44,46-49,52-56,58-60,63-67,70,71,73-82,84,88-95,99-107,113) indicano, nel complesso, la presenza nella schizofrenia di un network di alterazione che comprende la corteccia prefrontale dorsolaterale, il cingolato anteriore, l’ippocampo, l’amigdala e il giro temporale superiore. Inoltre, è stata evidenziata la presenza di un gruppo di pazienti in cui la malattia si esprime in maniera più severa e le anomalie neuroanatomiche sono più marcate. Esse riguardano, per esempio, l’allargamento del sistema ventricolare e l’ipotrofia sia fronto-temporale sia di strutture sottocorticali con funzione di integrazione delle informazioni provenienti dalla corteccia, come il talamo, i nuclei della base, e le strutture limbiche (26). Questo gruppo di pazienti è stato più volte, in questa rassegna, definito kraepeliniano, a sottolineare il quadro di deterioramento clinico (114,115) caratterizzato da una preponderanza di sintomi negativi, decorso cronico, resistenza al trattamento farmacologico (116-118) e progressivo decadimento cognitivo (119-121). Tali pazienti, inoltre, presentano una maggiore familiarità per disturbi psicotici (122) e una lunga storia di ospedalizzazioni e istituzionalizzazioni (123). In questi soggetti le anomalie sarebbero anche sostenute da alterazioni di connettività cortico-sottocorticali (circuito cortico-talamico, cortico-striatale) (72,74-77), come riportato da recenti studi che valutano la disposizione e la struttura delle fibre nervose cerebrali (DTI) (124-132). Questi dati corrispondono alla descrizione di pazienti con un decorso di malattia cronico e una sintomatologia persistente; tuttavia, l’allargamento dei ventricoli laterali e la riduzione volumetrica di strutture corticali e limbiche sono le alterazioni anatomiche maggiormente confermate in letteratura anche nei pazienti al primo episodio, che presentano un minore funzionamento psicosociale (punteggi GAF, CAN e Strauss Carpenter Scale), una peggiore performance cognitiva e una preponderanza di sintomi negativi (133). L’allargamento dei ventricoli laterali, quando presente alla prima valutazione svolta all’esordio di malattia, sembra quindi avere un alto valore predittivo di esito peggiore (49).












Benché queste osservazioni identifichino un sottogruppo di pazienti con una forma di malattia più severa, molti aspetti rimangono ancora da approfondire. Va stabilito se questo sottogruppo di pazienti rientri all’interno dello spettro della schizofrenia collocandosi a una polarità estrema in relazione alla dimensione del funzionamento psicosociale, o se invece si tratti di un’entità a sé stante, con caratteristiche patogenetiche diverse (113,134,135). Lo studio di questi aspetti eziopatogenetici è di forte interesse per la psichiatria e ha la finalità di individuare fenotipi meno eterogenei all’interno della categoria diagnostica della schizofrenia, anche al fine di rendere più focalizzate le indagini di tipo genetico (136). In generale, infatti, le sindromi psichiatriche maggiori, come la schizofrenia, sono costellazioni sintomatologiche complesse con una componente genetica multifattoriale a oggi non del tutto compresa (137). La ricerca in questo campo ha già prodotto risultati per quanto riguarda i deficit cognitivi, come la memoria di lavoro, l’attenzione e le funzioni esecutive (138). L’indagine radiologica, accompagnata a quella genetica, permette di identificare gli indicatori biologici di queste alterazioni nel funzionamento dei pazienti. Da un punto di vista clinico, l’identificazione di sottogruppi di pazienti con caratteristiche cliniche, prognostiche e neuropatologiche simili potrebbe consentire l’identificazione di strategie mirate di intervento, terapeutico e riabilitativo, e una più razionale allocazione delle risorse assistenziali (51). In particolare, il funzionamento psicosociale e l’assetto neuropsicologico dei pazienti dovrebbe essere tenuto in considerazione nella valutazione del trattamento della malattia, in quanto il miglioramento dei sintomi psicotici, primo obiettivo di un approccio terapeutico alla malattia, deve andare di pari passo con l’attenzione verso il contesto sociale nel quale le persone malate di schizofrenia vivono (139). Questa visione dovrebbe far parte dei programmi comunitari che tengano conto dell’opinione dei pazienti stessi sull’impatto che la malattia ha sulla loro qualità della vita (140).
In conclusione, gli studi di imaging hanno chiarito la presenza di alterazioni anatomiche in questi pazienti e aprono la strada a ulteriori approfondimenti. In particolare, è attualmente auspicabile una caratterizzazione degli indicatori di funzionamento psicosociale su base neurobiologica che possano pertanto avere una ricaduta nella pratica clinica (141). Serve, inoltre, l’identificazione di test psicometrici chiari e facilmente applicabili che favoriscano la descrizione sistematica sia in ambito clinico sia in ambito di ricerca dei deficit di funzionamento nella vita quotidiana dei pazienti con schizofrenia (142). È infine necessario che la ricerca di brain imaging nella schizofrenia pianifichi studi di follow-up su larghe popolazioni sia di persone all’esordio psicotico sia di pazienti cronici con forme di malattia più severe, associando approfondimenti di tipo psicosociale, neuropsicologico e genetico con l’obiettivo di chiarire gli aspetti di interazione gene-ambiente-neurosviluppo.
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