Antipsicotici di terza generazione: focus su cariprazina


Third-generation antipsychotics: focus on cariprazine


MARCO A. RIVA1,2

E-mail: m.riva@unimi.it


1Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università di Milano

2IRCCS Fatebenefratelli, San Giovanni di Dio, Brescia


RIASSUNTO. I farmaci antipsicotici rappresentano un presidio fondamentale per il trattamento della schizofrenia e di altre patologie psichiatriche. La definizione di antipsicotici racchiude tuttavia molecole estremamente eterogenee dal punto di vista del meccanismo d’azione e delle implicazioni cliniche. Mentre nella prima parte di questa rassegna saranno evidenziate le maggiori criticità nel trattamento della schizofrenia, l’attenzione si focalizzerà sulla maggiore “innovazione” farmacologica degli ultimi anni, rappresentata dallo sviluppo di agonisti parziali per i recettori D2 e D3, una strategia che garantirebbe una “stabilizzazione” della funzionalità dopaminergica alterata nel paziente schizofrenico. Uno di tali farmaci è cariprazina, che si differenzia dalle altre molecole grazie alla maggiore affinità per il recettore dopaminergico D3. Vengono quindi descritti dettagliatamente i meccanismi recettoriali e funzionali che caratterizzano l’azione di cariprazina, sia rispetto agli altri agonisti parziali, sia rispetto agli antipsicotici di seconda generazione, al fine di evidenziare le peculiarità della molecola e di come tali meccanismi potrebbero modificare la funzionalità di specifici circuiti cerebrali associati ai principali domini funzionali alterati nella schizofrenia. L’attività di agonista parziale per il recettore dopaminergico D3, decisamente prevalente rispetto agli altri meccanismi recettoriali, rappresenta il meccanismo che più facilmente si associa al miglioramento dei sintomi negativi e di alcune specifiche componenti a esso associati, come i deficit di motivazione. Inoltre, tale meccanismo unitamente al legame con altri recettori è anche compatibile con un effetto positivo sui deficit cognitivi, spesso associati a una ridotta funzionalità della corteccia prefrontale, e sull’abuso di sostanze, una frequente problematica di comorbilità con la schizofrenia.


PAROLE CHIAVE: schizofrenia, agonismo parziale, antipsicotici, recettore dopaminergico, cariprazina.



SUMMARY. Antipsychotic drugs represent a fundamental aid for the treatment of schizophrenia and other psychiatric disorders. However, the definition of antipsychotics includes molecules that are extremely heterogeneous when considering their mechanism of action and the clinical implications. While in the first part of this review the major critical issues in the treatment of schizophrenia will be highlighted, the attention will then focus on the major pharmacological ‘innovation’ in recent years, which is represented by the development of partial agonists for the D2 and D3 receptors, a strategy that may guarantee a ‘stabilization’ of impaired dopaminergic function in the schizophrenic patient. One such drug is cariprazine that differs from other molecules due to its greater affinity for the dopaminergic D3 receptor. Next, it will be described receptor and functional mechanisms that characterize the action of cariprazine, both with respect to other partial agonists as well as with respect to second-generation antipsychotics. More specifically, it will be highlighted the peculiarities of cariprazine and how these mechanisms could modify the functionality of specific brain circuits associated with major functional domains that are altered in schizophrenia. The activity of partial agonist at dopaminergic D3 receptors, which is dominant as compared to other receptor mechanisms, represents the mechanism that is most likely associated with the improvement of negative symptoms and of specific components such as motivational deficits. Furthermore, this mechanism together with the binding to other receptors is also compatible with a positive effect on cognitive deficits, often associated with reduced functionality of the prefrontal cortex, as well as in the substance abuse, a relevant problem of co-morbidity with schizophrenia.


Key words: schizophrenia, partial agonism, antipsychotics, dopaminergic receptors, cariprazine.


INTRODUZIONE: GLI UNMET NEEDS NEL TRATTAMENTO DELLA SCHIZOFRENIA

La schizofrenia (SZ) è un disturbo mentale cronico e grave con una prevalenza dell’1% nella popolazione mondiale. La SZ è considerata una patologia del neurosviluppo causata dall’interazione tra fattori di rischio genetici con eventi ambientali in un lasso temporale tra la gestazione e la tarda adolescenza1. L’esordio della malattia si verifica tipicamente tra l’adolescenza e le prime fasi della vita adulta, con un deterioramento progressivo e una persistenza di sintomi invalidanti per tutta la vita2.

La complessità dei disturbi dello spettro schizofrenico è esemplificata dalla grande eterogeneità dei sintomi che caratterizzano la malattia e che rappresentano il bersaglio dell’intervento terapeutico. Nel paziente schizofrenico “convivono” i sintomi positivi, i sintomi negativi e i deficit cognitivi che riflettono alterazioni di diversi, e talvolta opposti, domini funzionali. I sintomi positivi di solito includono deliri, allucinazioni e comportamenti motori anormali. I sintomi negativi sono i più invalidanti e comportano apatia, anedonia, asocialità, appiattimento affettivo e alogia. Inoltre, i sintomi come il linguaggio disorganizzato, il deficit di attenzione e il deterioramento della memoria sono raggruppati nel gruppo dei sintomi cognitivi3. Si ritiene che tali disfunzioni rappresentino la conseguenza di un malfunzionamento di specifici sistemi neurotrasmettitoriali e di specifici circuiti cerebrali e, conseguentemente, della “connettività” tra diverse strutture deputate al controllo di specifici domini funzionali4 (Figura 1).




Questo quadro neurobiologico rende complicato l’intervento terapeutico che dovrebbe essere in grado di esercitare un’attività modulatoria al fine di ripristinare il malfunzionamento di tali sistemi. L’evoluzione della terapia farmacologica della SZ riflette in parte l’affinamento delle conoscenze di questi meccanismi con l’idea di agire più efficacemente su diversi domini funzionali e, al tempo stesso, riducendo o evitando di agire su quei sistemi responsabili della comparsa di effetti collaterali estremamente invalidanti. Per quanto questa strategia abbia permesso di conseguire importanti risultati, esistono specifiche disfunzioni della SZ, come per esempio i sintomi negativi e i deficit cognitivi, su cui i trattamenti farmacologici hanno un impatto limitato. Questo impone la necessità di sviluppare nuove molecole che, attraverso meccanismi innovativi, siano in grado di agire più efficacemente su tali domini, pur mantenendo un importante livello di sicurezza e tollerabilità.

Le conoscenze attuali hanno dimostrato che a ogni categoria di sintomi possono contribuire carenze o eccessi della funzionalità di diversi sistemi neurotrasmettitoriali, inclusi quelli dopaminergici, serotoninergici e glutammatergici. Tra questi, il sistema dopaminergico è stato il primo in ordine cronologico a essere associato alla SZ e mantiene un ruolo centrale dal punto di vista dell’intervento farmacologico. A tale riguardo, le alterazioni del sistema dopaminergico nel paziente schizofrenico dipendono dal circuito coinvolto. Infatti, l’eccessiva attivazione della via dopaminergica mesolimbica, nota anche come via della ricompensa, è fortemente associata alla comparsa e manifestazione dei sintomi positivi della patologia. Al contrario, una ridotta attività dopaminergica sembra essere presente nella via mesocorticale, un’alterazione che può determinare deficit della sfera motivazionale, emotiva e delle funzioni esecutive, che rappresentano aspetti centrali per i sintomi negativi e cognitivi. L’intervento farmacologico dovrebbe quindi agire in modo bilanciato sul sistema dopaminergico al fine di migliorare entrambi i domini funzionali.

I FARMACI ANTIPSICOTICI: DALL’ANTAGONISMO DEL RECETTORE DOPAMINERGICO D2 ALL’AGONISMO PARZIALE

I farmaci antipsicotici rappresentano la terapia standard per il trattamento della SZ. Sono comunemente classificati in antipsicotici tipici e atipici, noti anche come antipsicotici di prima (first generation antipsychotics - FGA) o seconda generazione (second generation antipsychotics - SGA), rispettivamente. Per quanto gli FGA rappresentino un gruppo relativamente omogeneo di farmaci, quelli di seconda generazione sono sicuramente molto più eterogenei, sia dal punto di vista farmacologico che clinico.

Gli FGA sono caratterizzati da un potente antagonismo per il recettore dopaminergico D2: tale meccanismo è sicuramente utile nel ridurre l’eccessiva attività del sistema dopaminergico mesolimbico, contrastando in tal modo le allucinazioni e i deliri a esso associati. Il blocco D2 nell’area mesocorticale porta al peggioramento dei sintomi negativi e cognitivi. Inoltre, il potente blocco D2 si associa a importanti effetti collaterali, quali disturbi extrapiramidali e iperprolattinemia, come conseguenza del blocco recettoriale a livello dei circuiti nigro-striatale e tubero infundibolare.

Gli SGA sono stati sviluppati con due obiettivi principali: minimizzare la comparsa di questi effetti collaterali rendendo più fisiologica la capacità di interferire con l’eccessiva funzionalità del circuito dopaminergico mesolimbico e agire anche sui sintomi negativi e sui deficit della sfera cognitiva, che non erano migliorati dal trattamento con i farmaci di prima generazione, talvolta in grado di esacerbarli.

Per quanto sia difficile trovare un denominatore comune tra i farmaci SGA, l’elemento che contraddistingue questi farmaci (rispetto a quelli di prima generazione) è rappresentato dall’antagonismo combinato sui recettori dopaminergico D2 e serotoninergico 5-HT2A5: infatti il rapporto di affinità per questi recettori era considerato una sorta di indicatore di “atipicità”.

Per quanto gli SGA mantengano la capacità di antagonizzare il recettore dopaminergico D2, la loro attività su tale recettore è significativamente inferiore, quando confrontata con gli FGA. Infatti, gli SGA sono in grado di normalizzare la trasmissione dopaminergica, eccessivamente attiva nel circuito mesolimbico, senza produrre effetti collaterali significativi, come i disturbi extrapiramidali e l’iperprolattinemia. Si ritiene che la ridotta attività degli SGA sul recettore D2 sia dovuta a meccanismi differenti e complementari. Alcune molecole, come clozapina e quetiapina, sono caratterizzate da una rapida velocità di dissociazione da tali recettori rendendo più “fisiologica” la loro modulazione, ovvero interferendo con l’aumento patologico di tale mediatore nel circuito mesolimbico, senza tuttavia determinarne un eccessivo blocco in altri distretti cerebrali. Inoltre, l’antagonismo per il recettore 5-HT2A, che come detto precedentemente caratterizza molti SGA, è in grado di modulare il rilascio di dopamina in diverse regioni del cervello. Per esempio, attraverso tale meccanismo si osserva un aumento di dopamina a livello striatale in grado di contrastare l’eccessivo antagonismo del recettore D2 e di conseguenza la comparsa delle problematiche motorie. Un simile aumento dei livelli di dopamina si osserva anche a livello corticale, un effetto che potrebbe contribuire al miglioramento dei sintomi cognitivi della patologia5.

Considerando che la modulazione del recettore dopaminergico D2 rappresenta un elemento centrale per l’azione dei farmaci antipsicotici, si è pensato di sviluppare molecole che potessero regolare in modo diverso tale recettore. Quest’idea ha portato allo sviluppo di una nuova classe di farmaci antipsicotici, da taluni definiti di terza generazione (third generation antipsychotics - TGA), che sono caratterizzati non più dall’antagonismo per il recettore dopaminergico D2, ma da un agonismo parziale. L’attività di un agonista parziale dipende fortemente dal contesto fisiopatologico del sistema che la molecola dovrà modulare (Figura 2).




Quando applicato alla SZ, l’agonista parziale possiede almeno tre potenziali vantaggi rispetto al “classico” antagonismo:

1. nella situazione di iperattività dopaminergica mesolimbica che si associa ai sintomi positivi, l’agonista parziale competerà con la dopamina spiazzandola dal proprio recettore, riducendo l’eccesiva attività del sistema, riportandola in un “range fisiologico”;

2. l’attività dell’agonista parziale non si associa a una significativa comparsa di effetti indesiderati, come disturbi extrapiramidali e iperprolattinemia, in quanto, grazie all’attività intrinseca della molecola, non si osserverà una riduzione significativa della funzionalità dopaminergica a livello striatale e ipofisario;

3. in virtù della propria attività intrinseca, l’agonista parziale potrebbe potenziare la trasmissione dopaminergica deficitaria a livello della corteccia prefrontale, migliorando le disfunzioni cognitive e i sintomi che si associano a una riduzione della funzionalità dopaminergica6.


Appartengono alla classe degli agonisti parziali farmaci come aripiprazolo, brexpiprazolo e cariprazina che, per quanto agiscano con un meccanismo simile, si differenziano significativamente tra loro in virtù dell’affinità per diversi recettori in grado di contribuire alla loro attività terapeutica7,8.

FARMACODINAMICA DI CARIPRAZINA: ELEMENTI COMUNI E PECULIARITÀ

Cariprazina è un nuovo farmaco approvato per il trattamento della SZ9. Rientra nella classe dei farmaci di terza generazione essendo caratterizzata dall’agonismo parziale dei recettori D2. Tuttavia, quando confrontata con gli altri farmaci sia appartenenti alla classe degli agonisti parziali, sia più in generale con gli SGA, è possibile evidenziare alcune importanti peculiarità della molecola7,8,10,11. In primo luogo, il profilo di agonista parziale per il recettore D2 è caratterizzato da un’attività intrinseca inferiore rispetto ad aripiprazolo. Infatti, mentre per aripiprazolo tale parametro è uguale 0,3, per cariprazina è di circa 0,15, un valore simile a quello che si osserva anche per brexpiprazolo. Ciò significa che cariprazina possiede una ridotta capacità di attivare il recettore D2, con un profilo che è intermedio tra aripiprazolo e i classici antagonisti recettoriali (la cui attività intrinseca è pari a zero). Una maggiore attività intrinseca per il recettore D2, come si osserva con aripiprazolo, si associa a un profilo clinico di attivazione, agitazione e acatisia in alcuni pazienti, un effetto che è meno probabile con molecole caratterizzate da una ridotta attività intrinseca, come cariprazina e brexpiprazolo7.

Tuttavia, la principale peculiarità di cariprazina è rappresentata dall’elevata affinità per il recettore dopaminergico D3 (Figura 3).




Infatti, per quanto tutti gli antipsicotici siano antagonisti dei recettori dopaminergici D2 e D3, la maggior parte dei farmaci possiede un’affinità per il recettore D3 significativamente inferiore rispetto a quella del mediatore endogeno dopamina. Questo implica che, a livello cerebrale, il grado di occupazione del recettore D3 da parte della maggior parte dei farmaci antipsicotici risulta basso e non sufficiente a modularne l’attività. Al contrario, cariprazina si distingue ed è “unica” tra i diversi farmaci antipsicotici in quanto possiede un’elevata affinità per il recettore dopaminergico D3, significativamente maggiore rispetto alla dopamina, a suggerire un significativo contributo di tale meccanismo nell’azione clinica della molecola7,8,11,12. Pertanto, cariprazina esercita un’azione combinata di agonista parziale sui recettori D2 e D3, con una un’attività prevalente per quanto riguarda quest’ultimo, modulando in modo innovativo la trasmissione dopaminergica. Per tutti gli altri farmaci antipsicotici, con la possibile eccezione di blonanserina13, che è antagonista del recettore dopaminergico D2 e D3, l’attività sul sistema dopaminergico è essenzialmente legata alla modulazione del recettore dopaminergico D2. L’elevata affinità per il recettore D3 permette pertanto di distinguere cariprazina rispetto agli altri agonisti parziali, aripiprazolo e brexpiprazolo, che possiedono un’affinità significativamente inferiore per questo recettore7. L’effetto prevalente di cariprazina a carico del recettore dopaminergico D3, rispetto al recettore D2, è supportato da studi di PET eseguiti in pazienti schizofrenici a diversi tempi di trattamento14.

Infine, cariprazina, al pari della maggior parte dei farmaci SGA e TGA, possiede un’affinità significativa per altri neurorecettori (Figura 3). Per esempio, cariprazina ha un’elevata affinità per il recettore serotonergico 5-HT2B, ma anche una discreta affinità per il recettore serotoninergico 5-HT1A. Inoltre cariprazina ha affinità moderata per i recettori 5-HT2A11. Il legame per il recettore 5-HT2A la differenzia da molti farmaci SGA che, come detto precedentemente, sono caratterizzati da elevata affinità per tale recettore. Infatti, il rapporto di affinità tra recettore 5-HT2A/D2 per cariprazina è significativamente inferiore rispetto alle altre molecole (Figura 4).




Infine, cariprazina dimostra bassa affinità per i recettori della serotonina 5-HT7 e 5-HT2C e della noradrenalina α1A e α1C, mentre la sua affinità per i recettori 5-HT6, α1B, α2A, nonché per altri possibili bersagli risulta estremamente bassa e di conseguenza non rilevante per l’attività terapeutica11.

Tuttavia, la complessità dei profili recettoriali dovrebbe essere valutata in modo integrato ovvero considerando la possibilità che la simultanea modulazione di differenti recettori a dosaggi terapeutici possa determinare risposte funzionali differenti. Per esempio, come mostrato nella Figura 4, quando confrontiamo le tre molecole caratterizzate da agonismo parziale possiamo osservare che il rapporto di affinità tra recettore D3 e D2 è decisamente maggiore per cariprazina rispetto ad aripiprazolo e brexpiprazolo, una caratteristica che, come descritto in precedenza, potrebbe contribuire all’effetto di cariprazina sui sintomi negativi. Tuttavia, considerando il rapporto 5-HT2A/D2 e 5-HT1A/D2 possiamo notare che tale valore è significativamente maggiore per brexpiprazolo rispetto alle altre due molecole, mentre il rapporto 5-HT2B/D2 è maggiore per cariprazina e aripiprazolo. È stato chiaramente dimostrato come un’azione combinata tra recettori dopaminergici e serotoninergici potrebbe modulare in modo specifico l’attività di specifici circuiti o di specifiche regioni cerebrali. In accordo con questa possibilità, i farmaci antipsicotici sono in grado di regolare il rilascio di specifici neurotrasmettitori in diverse aree cerebrali, un meccanismo che, combinandosi con l’azione recettoriale, determina complessi effetti a livello sinaptico. Per esempio, la somministrazione di farmaci antipsicotici come olanzapina o lurasidone aumenta il rilascio di dopamina a livello della corteccia prefrontale, un meccanismo che potrebbe contribuire al miglioramento della funzionalità cognitiva15. A tale riguardo, è stato recentemente dimostrato che anche la somministrazione di cariprazina è in grado di aumentare il rilascio di diversi neurotrasmettitori in specifiche aree cerebrali, come il nucleus accumbens e l’ippocampo. Tra questi neurotrasmettitori abbiamo noradrenalina, dopamina, serotonina e glutammato. Tale effetto sembra essere principalmente dovuto all’interazione con il recettore dopaminergico D3, suggerendo che la molecola possa essere in grado di ridurre il tono dopaminergico su tale recettore, determinando una sorta di disinibizione a carico di diversi neurotrasmettitori16. A supporto di questa possibilità, tali effetti mostrano una certa similitudine con quanto osservato a seguito della somministrazione di antagonisti dopaminergici D3, suggerendo che l’attività di cariprazina possa essere ricondotta a una diminuzione dell’attività su tale recettore da parte di dopamina. Questi meccanismi potrebbero pertanto contribuire agli effetti terapeutici della molecola16.

In conclusione, l’analisi dei profili recettoriali di cariprazina fornisce indubbiamente indicazioni importanti per quanto riguarda la capacità della molecola nel modulare la funzionalità di diversi sistemi neurotrasmettitoriali anche se, come detto in precedenza, l’insieme di questi meccanismi è probabilmente l’elemento più rilevante per l’azione clinica. In quest’ottica tutti i farmaci antipsicotici, pur condividendo alcuni meccanismi, devono essere considerati unici sulla base dei loro profili recettoriali e sinaptici, ma anche considerando la loro capacità di modulare i meccanismi intracellulari a valle dei recettori stessi5,17,18. Tali peculiarità si potrebbero tradurre in una diversa efficacia dal punto di vista clinico.

CARIPRAZINA: MECCANISMI RECETTORIALI E IMPLICAZIONI FUNZIONALI

Quando consideriamo le possibili implicazioni funzionali dei profili recettoriali di cariprazina, dobbiamo innanzitutto esaminarne gli elementi peculiari. In primo luogo, l’elevata affinità per il recettore dopaminergico D3 che, come detto precedentemente, rappresenta il meccanismo distintivo di cariprazina rispetto agli altri farmaci antipsicotici7,8,11,12. Il recettore D3, a differenza dei recettori D1 e D2, possiede una localizzazione limitata, principalmente nelle strutture limbiche, ed è presente sia a livello pre- che post-sinaptico. Un aspetto importante nella modulazione del recettore D3 riguarda il controllo nel rilascio di dopamina, soprattutto a livello corticale. Infatti, grazie all’elevata affinità della dopamina si ipotizza che fisiologicamente questo recettore contribuisca a mantenere un tono ridotto della funzionalità dopaminergica19-22. La riduzione del rilascio di dopamina a livello limbico potrebbe quindi determinare la ridotta motivazione e l’anedonia, che rappresentano due domini patologici associati a diverse malattie psichiatriche, e anche strettamente associate ai sintomi negativi della SZ (Figura 5).




In accordo con questa possibilità, l’aumentata espressione dei recettori dopaminergici D3 nello striato ventrale è sufficiente a determinare ridotta motivazione, probabilmente attraverso la modulazione del rilascio di dopamina. Pertanto, cariprazina sulla base dell’elevata affinità per il recettore D3 sarebbe in grado di ridurre tale “freno”, facilitando il rilascio della dopamina stessa, e determinando una sorta di disinibizione della sua trasmissione, soprattutto a livello corticale23. Tale effetto è importante per la componente motivazionale, fortemente deficitaria nel paziente schizofrenico, ma potrebbe anche contribuire al miglioramento della funzionalità cognitiva. Questa possibilità è supportata da studi condotti in modelli animali che hanno dimostrato come sia l’antagonismo che l’agonismo parziale per il recettore dopaminergico D3 possano migliorare l’anedonia prodotta in seguito a esposizione a stress cronico, un effetto che dipende dalla modulazione del recettore dopaminergico D324-26.

Inoltre, la riduzione dell’attività della dopamina sul recettore D3, a seguito della somministrazione di agonisti parziali come cariprazina, o antagonisti come blonanserina, è in grado di aumentare il rilascio di acetilcolina a livello corticale, un meccanismo che indirettamente potrebbe contribuire agli effetti procognitivi della molecola27.

I recettori dopaminergici D3 sono associati a circuiti corticali importanti per le disfunzioni presenti nel paziente schizofrenico modulando, per esempio, le proiezioni dalla corteccia prefrontale all’ippocampo. Un recente lavoro di Meier et al.28 ha dimostrato che i farmaci che agiscono preferenzialmente sul recettore dopaminergico D3 sono in grado di migliorare le alterazioni delle oscillazioni gamma nell’ippocampo indotte in una condizione di ipofunzionalità glutamatergica, un modello sperimentale di SZ. Si ritiene che la perturbazione delle oscillazioni gamma possa essere associata a sintomi positivi, negativi e cognitivi della patologia stessa. A sostegno di tale possibilità, un recente lavoro di Neill et al.29 ha dimostrato che il trattamento con cariprazina è in grado di normalizzare le disfunzioni comportamentali indotte dalla somministrazione sub-cronica dell’antagonista del recettore NMDA fenciclidina. In particolare, la somministrazione di cariprazina, anche a dosaggi estremamente bassi, si è dimostrata capace di normalizzare i deficit della sfera cognitiva e della sociabilità, due domini importanti della SZ29. Gli effetti di cariprazina non si osservano in animali knockout per il recettore dopaminergico D3, a evidenziare il coinvolgimento di tale recettore negli effetti funzionali prodotti dal farmaco30.

D’altro canto, l’attività di agonista parziale sul recettore dopaminergico D2 di cariprazina rappresenta comunque una caratteristica importante, in grado di contrastare l’iperattività dopaminergica che sappiamo essere associata ai sintomi positivi e alla salienza aberrante. A tal proposito, il “vantaggio” degli agonisti parziali, rispetto ai classici antagonisti del recettore dopaminergico D2, è dovuto alla capacità di ridurre l’eccessiva attivazione che si osserva in associazione ai sintomi positivi, stabilizzandone la funzionalità31. In questo modo l’attività “antipsicotica” non si associa alla comparsa di effetti indesiderati, quali i disturbi extrapiramidali e l’iperprolattinemia che originano da un eccessivo antagonismo del recettore dopaminergico D2 a livello striatale e a livello ipofisario. A tal proposito, altre componenti recettoriali di cariprazina, come per esempio l’agonismo parziale per il recettore 5-HT1A, possono contribuire alla modulazione dei recettori D2, garantendo una stabilizzazione della funzionalità del recettore stesso. Questa possibilità è supportata da numerosi studi preclinici. Infatti, i classici antagonisti D2, come per esempio aloperidolo, che producono elevata occupazione del recettore dopaminergico D2, determinano catalessi, che invece non si osserva utilizzando gli agonisti parziali, anche con un’occupazione recettoriale pressoché totale32.

Un altro potenziale vantaggio degli agonisti parziali, rispetto ai classici antagonisti recettoriali, è rappresentato dai meccanismi adattativi che si instaurano a livello della sinapsi dopaminergica. Infatti, dopo trattamento prolungato, gli agonisti parziali come cariprazina non determinano supersensitività dei recettori D2, a differenza di quanto si osserva con i classici antagonisti di tale recettore. Infatti, mentre il trattamento cronico con aloperidolo determina aumentata responsività e densità dei recettori dopaminergici D2, tale effetto non si osserva con l’agonista parziale aripiprazolo33. La supersensitività dopaminergica può infatti compromettere l’efficacia del trattamento, promuovere ricadute psicotiche e anche determinare la comparsa di disturbi del movimento34.

Cariprazina è anche caratterizzata da un’elevata affinità per il recettore serotoninergico 5-HT2B, un aspetto che sembra peculiare rispetto ad altri farmaci antipsicotici. Il ruolo del recettore 5-HT2B non è ancora ben caratterizzato a livello del sistema nervoso centrale, anche se recenti evidenze dimostrano come l’antagonismo per tale recettore possa determinare un’aumentata attività dei neuroni dopaminergici e glutamatergici35. È stato anche ipotizzato un ruolo del recettore 5-HT2B nelle proprietà di rinforzo degli psicostimolanti, anche se ulteriori studi saranno necessari al fine di stabilire il reale contributo di tale recettore nell’attività terapeutica di cariprazina36.

Infine, cariprazina, al pari di altri farmaci antipsicotici, possiede anche una discreta affinità come agonista per il recettore serotoninergico 5-HT1A11. Tali recettori hanno una localizzazione sia pre-sinaptica, a controllare il rilascio di serotonina, sia post-sinaptica in regioni come la corteccia cerebrale e l’ippocampo dove tali recettori possiedono un ruolo importante nel controllo del tono dell’umore e della funzionalità cognitiva37. Pertanto, la loro modulazione farmacologica si ritiene possa essere un meccanismo utile in diverse condizioni neuropsichiatriche. Infatti, l’attivazione di questo recettore ha una comprovata efficacia nel miglioramento dell’ansia, e un suo ruolo è stato anche dimostrato per quanto riguarda la sintomatologia depressiva. Un ulteriore aspetto, non meno importante dei precedenti, è rappresentato dall’azione che gli agonisti 5-HT1A possono avere per quanto riguarda la funzionalità cognitiva. Infatti, diversi studi sperimentali hanno chiaramente dimostrato come agonisti selettivi per questo recettore possono migliorare la funzionalità cognitiva in modelli sperimentali, un effetto che sembra essere in qualche modo associato alla capacità degli agonisti per questi recettori nel modulare il rilascio di neurotrasmettitori, come la dopamina, a livello corticale38,39.

Un ulteriore aspetto che può differenziare i farmaci antipsicotici è rappresentato dalla capacità di regolare meccanismi intracellulari a valle dei recettori. Si ritiene che il meccanismo d’azione multiforme di tali farmaci possa anche coinvolgere la modulazione dei marker correlati alla neuroplasticità e la neurogenesi5,18.

A tal proposito, resta da valutare se il trattamento cronico con cariprazina sia in grado di potenziare i meccanismi di plasticità neuronale, come per esempio l’espressione della neurotrofina BDNF, che sono importanti per il recupero funzionale, come dimostrato attraverso studi condotti con alcuni SGA18,40,41. Inoltre, sarà importante capire se, sulla base del peculiare profilo recettoriale, il trattamento a lungo termine con cariprazina possa determinare modifiche strutturali e funzionali a carico di strutture celebrali, come la corteccia prefrontale, coinvolte nel miglioramento di specifici domini funzionali alterati nel paziente schizofrenico.

CARIPRAZINA: DAL PROFILO RECETTORIALE AGLI ESITI CLINICI

L’agonismo parziale per il recettore dopaminergico D2, associato a una ridotta attività intrinseca, conferiscono a cariprazina un’efficacia sui sintomi positivi equivalente alla maggior parte degli SGA. Tuttavia, il profilo recettoriale contribuisce indubbiamente ad alcune caratteristiche cliniche di cariprazina e ne evidenzia le potenziali peculiarità rispetto ad altre molecole, come per esempio, l’efficacia nel migliorare la sintomatologia negativa. Come illustrato precedentemente, l’attività di agonista parziale per il recettore dopaminergico D3, decisamente prevalente rispetto agli altri meccanismi recettoriali, rappresenta il meccanismo che più facilmente si associa al miglioramento dei sintomi negativi e di alcune specifiche componenti a esso associati, come per esempio i deficit di motivazione42.

Un altro aspetto interessante di cariprazina è legato alla sua attività nel contesto dell’abuso di sostanze. Infatti, studi sperimentali hanno dimostrato la capacità di cariprazina di ridurre gli effetti stimolanti di cocaina e di prevenire le ricadute associate alla sostanza di abuso, un’attività che sembra essere anch’essa correlata all’agonismo parziale per i recettori D2 e D3 della dopamina43. A tal proposito, un recente studio ha dimostrato gli stessi effetti anti-abuso utilizzando (±)VK4‐40, un nuovo agonista parziale selettivo per il recettore dopaminergico D3, a suggerire il contributo di questa componente recettoriale nell’azione di cariprazina44. Questi effetti potrebbero implementare il valore terapeutico della molecola dato che l’abuso di sostanze rappresenta una frequente problematica di comorbilità con la SZ.

I profili recettoriali di cariprazina sono anche compatibili con un effetto positivo sui deficit cognitivi, che sono spesso associati a una ridotta funzionalità della corteccia prefrontale. Infine, il profilo recettoriale della molecola garantisce anche un profilo ottimale di tollerabilità. Per esempio, l’aumento di peso nel breve e lungo termine appare minimo e non si evidenziano effetti rilevanti dal punto di vista del profilo metabolico. Inoltre, come già definito precedentemente, non si osserva aumento dei livelli di prolattina e non si osservano problematiche significative a livello cardiaco in quanto la sua affinità per alcuni recettori coinvolti in effetti collaterali come sedazione e ipotensione risulta essere ridotta.

Cariprazina ha due metaboliti attivi: la desmetil-cariprazina (D-CAR) e la didesmetil cariprazina (DDCAR), quest’ultimo con un’emivita di circa 1-3 settimane, che aumentano significativamente l’emivita complessiva del farmaco, come dimostrato sia in soggetti sani che in pazienti affetti da SZ45. Il profilo farmacologico dei due metaboliti è sovrapponibile a quello di cariprazina, suggerendo un loro contributo all’attività terapeutica garantendo una prolungata permanenza in circolo del farmaco ed evitando in questo modo fluttuazioni delle concentrazioni che possono essere problematiche in alcuni pazienti. Il potenziale contributo del secondo metabolita di cariprazina è stato recentemente dimostrato in uno studio clinico a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute in pazienti con SZ. Pertanto, la ridotta incidenza di ricadute a seguito dell’interruzione del trattamento con cariprazina suggerisce che effettivamente il metabolita potrebbe rappresentare un elemento importante nel trattamento a lungo termine nei pazienti46.

In conclusione, il profilo farmacologico di cariprazina offre importanti spunti di innovazione quando confrontato con gli altri farmaci antipsicotici di seconda o di terza generazione. Indubbiamente la peculiarità della molecola è rappresentata dall’elevata affinità per il recettore dopaminergico D3 che potrebbe contribuire a un miglior impatto sulla sintomatologia negativa e sulla sfera cognitiva, due domini funzionali della SZ estremamente rilevanti. Tuttavia, è importante ricordare che l’efficacia complessiva dei farmaci antipsicotici si basa su un trattamento prolungato. A tal proposito, saranno necessari ulteriori studi per stabilire se profili recettoriali innovativi, come quello che caratterizza cariprazina, possono contribuire e determinare miglioramenti funzionali a lungo termine, modificando attività di specifiche strutture al fine di garantire un beneficio globale nel paziente schizofrenico.


Conflitto di interessi: l’autore ha ricevuto compensi come speaker o consulente da Angelini, Lundbeck, Recordati, Sumitomo Dainippon Pharma e Sunovion, e ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Sumitomo Dainippon Pharma e Sunovion.

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