La teoria della mente nel disturbo bipolare: una rassegna


Theory of mind in bipolar disorder: a review


PIER FRANCESCO LAURENZI1*, FILIPPO TURCHI2,3,4, STEFANIA RIGHINI3,4, EUGENIA MELLINA3,
SERENA PICCIONE1, ANDREA FAGIOLINI1, ETTORE FAVARETTO5

*E-mail: pf.laurenzi@gmail.com


1Dipartimento di Medicina Molecolare e dello Sviluppo, Università di Siena

2Sigmund Freud University, Milano

3Centro Studi Cognitivi, Firenze

4Scuola Cognitiva di Firenze

5Servizio Psichiatrico, Bressanone


RIASSUNTO. Scopo. Il disturbo bipolare è caratterizzato da alterazioni del funzionamento socio-cognitivo in fase acuta, che permangono anche in fase eutimica. Studi neurobiologici e comportamentali hanno esaminato uno dei principali domini della cognizione sociale, la teoria della mente (ToM), in pazienti con disturbo bipolare (DB), nel tentativo di individuarne le caratteristiche cliniche associate, il loro ruolo e la loro gravità. Metodi. Sono stati selezionati e revisionati gli articoli pubblicati da gennaio 1999 ad aprile 2018 attraverso i siti “PubMed” e “PsycINFO” abbinando le parole “bipolar disorder” ai termini “theory of mind” e “Mirror neuron system”. Risultati. Dall’analisi dei risultati emerge come complessivamente i pazienti con DB in fase eutimica differiscano dai controlli sani nel pattern di risposta durante l’esecuzione di compiti di ToM di diverso tipo. Alcuni studi dimostrano come tali anomalie coinvolgano anche il sistema dei neuroni specchio, network strettamente connesso con le strutture neurali sottostanti la ToM. Limiti. Le ricerche incluse esplorano solo una componente della cognizione sociale e non tutti gli studi includono campioni di controllo. Conclusioni. I risultati supportano l’idea che deficit a carico della ToM possano essere considerati un elemento clinico rilevante nel complesso modello di malattia del DB, soprattutto nella sua dimensione interpersonale, offrendo possibilità di ricerca e integrazione in psicoterapia.


PAROLE CHIAVE: disturbo bipolare, teoria della mente, sistema neuroni specchio, deficit ToM.



SUMMARY. Aim. Bipolar disorder (DB) is associated with an impairment in socio-cognitive functioning in both the acute and, to a lesser extent, the euthymic phase. Several neuroimaging and behavioral studies have evaluated social cognition, especially theory of mind (ToM), in people with bipolar disorder, in attempt to identify clinical features, its role and severity. Methods. A bibliographical research of controlled studies from January 1999 to April 2018 was completed in PubMed and PsycINFO using the keywords “Bipolar Disorder” and “Theory of mind”, “Mirror neuron system”. Results. During the euthymic phase patients with bipolar disorder show a different pattern in different ToM tasks, compared to healthy controls. Some studies show how these anomalies also involve the mirror neuron system, a network closely connected to the neural structures underlying the ToM. Limitations. The studies evaluate only one component of social cognition and not all studies include a control group. Conclusions. Research supports the role of ToM deficits in DB as a relevant clinical element in the complex model of this disorder, especially in interpersonal functioning, offering possibilities for further research and treatment integration.


KEY WORDS: bipolar disorder, theory of mind, mirror neuron system, euthymic, deficit ToM.


INTRODUZIONE

Recenti rassegne hanno ipotizzato che le difficoltà interpersonali osservate in soggetti con DB siano in parte riconducibili ad alterazioni dei sotto-domini funzionali che caratterizzano la cognizione sociale1-3. Tra questi, la teoria della mente (theory of mind - ToM), intesa come capacità cognitiva di inferire gli stati mentali propri e altrui4,5, sembra avere un ruolo centrale. In un’ottica gerarchica di maturazione delle funzioni cognitive, la ToM può essere vista come manifestazione di un processo continuo di differenziazione sensomotoria fra sé e l’altro collegata a uno sviluppo delle capacità mnemoniche e di elaborazione visuospaziale6. Dal punto di vista evolutivo, già a partire dalla fine del primo anno di vita il bambino è in grado di differenziare la propria intenzionalità da quella dell’altro attraverso l’attivazione dei neuroni specchio. Grazie a questo circuito neuronale, assistendo a un’azione da parte di terzi, si attivano nel cervello dell’osservatore le stesse aree motorie atte a controllare tali movimenti, inducendo la simulazione mentale degli stessi7. Dopo i 5 anni si sviluppano le capacità di capire che le persone possono avere conoscenze diverse dalle proprie (false credenze di primo ordine) con la conseguente attribuzione di diversi stati mentali, anche riguardanti un soggetto terzo (false credenze di secondo ordine)8,9. Solo intorno agli 11 anni, vengono acquisite le abilità che consentono di identificare situazioni sociali più complesse, quali ad esempio la capacità d’identificare l’adeguatezza contestuale dei contenuti verbali di un interlocutore (faux pas)10. Da un punto di vista neurobiologico, la ToM coinvolge tre strutture principali: 1) corteccia prefrontale (PFC), correlata all’elaborazione di stati mentali riferiti a sé e dunque al funzionamento cognitivo, in particolare quella dorsolaterale (dlPFC)9,11,12; 2) solco temporale superiore (STS) e corteccia prefrontale mediale (mPFC), attivate nel risolvere compiti relativi alle false credenze e connesse al sistema affettivo10,13 unitamente alla corteccia anteriore paracingolata14; 3) amigdala, insula e corteccia cingolata, strutture affettive il cui coinvolgimento è fondamentale per sviluppare una teoria della mente dell’altro5,15. Sono inoltre coinvolti altri circuiti neurali sottesi a diverse funzioni quali, ad esempio, il cingolato posteriore e i poli temporali16 per quanto riguarda la memoria, il STS posteriore, implicato nella percezione di movimenti corporei17,18, inclusi segnali direzionali socialmente rilevanti, come la direzione dello sguardo19,20 e l’adiacente giunzione temporoparietale (TPJ), coinvolta nell’attribuzione dei pensieri agli altri21,22, e attiva, insieme alla mPFC, durante compiti di ToM23,24.

Il ruolo dei neuroni specchio

La letteratura evidenzia come osservare azioni compiute da altri attivi un complesso network costituito dalle aree occipitali, temporali, parietali e visive e da due regioni corticali che svolgono principalmente funzioni motorie, quali la parte rostrale del lobulo parietale inferiore e la porzione inferiore del giro precentrale, insieme alla zona posteriore del giro frontale inferiore (IFG)25-39. Queste regioni costituiscono il nucleo del sistema dei neuroni specchio (MNS)40. Recenti studi sull’attività cerebrale durante l’esecuzione e l’osservazione di azioni mostrano come le regioni probabilmente maggiormente popolate da neuroni specchio siano il lobulo parietale inferiore e l’IFG, compresa la corteccia premotoria41. Anche l’insula, il STS, il giro mediale temporale e la corteccia sensomotoria, sebbene privi di neuroni specchio, sono implicati nel processo di rispecchiamento, formando il più ampio mirror system42. Durante l’esecuzione di compiti di ToM in soggetti sani, una maggior complessità di elaborazione e integrazione funzionale è dimostrata dall’attivazione dell’IFG e dell’insula43. Inoltre, l’attivazione del MNS in connessione con quella del sistema limbico sembra mediare la capacità di comprensione delle emozioni altrui44, mentre l’attivazione dell’insula, collegamento fra i due sistemi che consente di internalizzare e rendere emotivamente saliente il comportamento, è associata all’empatia, dimensione della cognizione sociale che si distingue per la centralità nell’informazione della componente emotiva. L’attivazione di queste regioni in soggetti sani è verosimilmente implicata nel processo di mentalizzazione e di inferenza del significato sociale durante la visione di sequenze animate43. Inoltre, l’attivazione delle stesse regioni cerebrali, riscontrata sia nell’esperire un’emozione in prima persona che nell’osservare tale esperienza nell’altro45,46, potrebbe riflettere una risonanza automatica rispetto all’emozione dell’altro, come se fosse la propria7. La Simulation theory of social cognition attribuisce tale condivisione emotiva durante l’imitazione mentale dell’espressione non verbale altrui al funzionamento del MNS7, coinvolto nell’elaborazione emotiva della cognizione sociale46,47. Infine, sembra che l’attivazione delle cortecce ventromediale (vmPFC) o dlPFC sia coinvolta nei processi cognitivi superiori, come ad esempio assumere la prospettiva dell’altro48,47, e che le regioni che corrispondono al MNS, incluse IFG o insula, non siano collegate solo ad aspetti emozionali, come ad esempio l’osservazione, l’imitazione delle espressioni facciali49 o la regolazione emotiva50, ma anche alla memoria di lavoro51 e all’elaborazione del linguaggio52. Complessivamente, dunque, il MNS sembra essere coinvolto nell’elaborazione sia affettiva sia cognitiva degli stimoli sociali durante le interazioni umane53.

Poiché gran parte della ricerca sulla cognizione sociale in soggetti con disturbi dell’umore si è a oggi concentrata sull’elaborazione delle emozioni, le capacità di ToM rimangono un’area ancora piuttosto inesplorata, nonostante dati recenti mettano in relazione le compromissioni a carico della ToM con un peggior funzionamento personale.

La presente rassegna intende sottoporre a verifica, attraverso un’accurata analisi dei risultati degli studi di neuroimmagine, neurofisiologici e comportamentali, l’ipotesi secondo cui esisterebbe una compromissione della ToM in soggetti con DB, e che tale compromissione persista anche in fase eutimica, giocando un ruolo nelle alterazioni osservate clinicamente nel funzionamento sociale e interpersonale di questi soggetti.

METODO

Gli studi selezionati per il lavoro sono stati individuati nella letteratura scientifica pubblicata da gennaio 1999 fino ad aprile 2018 attraverso i siti “PubMed” e “PsycINFO” abbinando le parole “bipolar disorder” ai termini “theory of mind” e “mirror neuron system”. La revisione della letteratura, di tipo sistematico, si è svolta secondo le linee guida per il reporting di revisioni sistematiche e meta-analisi, PRISMA Statement (Figura 1). Sono state incluse tutte le ricerche sperimentali, pubblicate in lingua inglese, il cui campione clinico fosse costituito prevalentemente da soggetti adulti, al di sopra dei 18 anni, rassegne e meta-analisi che includessero ricerche scientifiche la cui ampia maggioranza dei campioni fosse parimenti costituita da soggetti adulti; sono stati esclusi gli studi con campioni costituiti da soggetti clinici esclusivamente o prevalentemente minori di 18 anni o appartenenti alla terza età.





RISULTATI

Dalla letteratura scientifica sono stati selezionati n. 37 studi nel rispetto dei criteri metodologici del presente lavoro, all’interno del quale i risultati verranno suddivisi in base al tipo di paradigma utilizzato dagli studi stessi: comportamentali (Tabella 1) o neuropsicologici e di neuroimmagine (Tabella 2). All’interno degli studi che hanno utilizzano quest’ultimo tipo di paradigma è stato inserito un paragrafo dedicato ai risultati emersi da studi che hanno esaminato, in particolare, il funzionamento del sistema dei neuroni specchio.













Le abilità di ToM nei pazienti con disturbo bipolare

La ricerca recente evidenzia come in soggetti affetti da DB vi sia una compromissione a livello sociocognitivo riguardante la ToM e il riconoscimento delle emozioni47,54-60. Nel loro insieme gli studi sul riconoscimento emotivo evidenziano un’iperattivazione limbica associata a un’ipoattivazione nell’area della corteccia prefrontale, indice di un ridotto controllo cognitivo nell’elaborazione emozionale61-63. Tale deficit tende a persistere anche nelle fasi asintomatiche del disturbo (vedasi review1,2) e sembra essere correlato a una riduzione della qualità di vita58,64.

Studi con paradigma comportamentale

Terrien et al.65 hanno evidenziato come alcune dimensioni dell’ipomania, quali umore labile ed eccitabilità, abbiano un impatto negativo sulle abilità di ToM. In considerazione di questo non sorprende la presenza di un’associazione significativa fra compromissioni a carico della ToM e sintomatologia maniacale riscontrata in più studi60,66.

Per quanto riguarda la fase eutimica, solo un primo studio che confrontava soggetti bipolari in fase acuta e in remissione con controlli sani ha evidenziato come i bipolari in remissione non mostrassero alcuna differenza rispetto ai controlli sani, contrariamente a quanto accadeva per i pazienti in fase acuta, i quali presentavano compromissioni nello svolgere compiti di ToM di “false credenze”67. Tutta la letteratura successiva è concorde invece nel riportare una generale compromissione a carico delle funzioni di ToM, persistente anche in eutimia. Nello specifico, Inoue et al.68 hanno studiato pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) e DB in fase di remissione dalla sintomatologia depressiva, evidenziando in entrambi i gruppi clinici compromissioni nell’esecuzione di compiti di ToM, di “false credenze di secondo ordine”, sottolineando come queste si associno a difficoltà di recupero delle regioni cerebrali sottostanti, e ipotizzando il ruolo di queste nello sviluppo di deficit nelle abilità di vita quotidiana in pazienti con disturbi dell’umore.

Analoghe difficoltà di recupero sono state evidenziate, anche in fase depressiva subsindromica55,69. Alcuni studi mostrano come pazienti bipolari con depressione moderata siano significativamente meno accurati rispetto ai controlli sani nell’attribuzione di stati mentali attraverso l’osservazione dello sguardo altrui e nelle performance di inferenza sociale, evidenziando una significativa compromissione nell’abilità di riconoscimento emotivo70. Bora et al.71 evidenziano invece come in compiti di riconoscimento emotivo che comprendano l’intero volto e non solo lo sguardo, soggetti affetti da DB in fase eutimica rispetto ai controlli sani non mostrino sostanziali differenze, contrariamente a quanto riscontrato nel riconoscimento delle emozioni a valenza sociale e nella capacità di mentalizzazione. Tali evidenze portano a supporre che le alterazioni nelle capacità di ToM in pazienti bipolari vadano considerate come compromissioni di tratto oltre che di stato57,59,72-74 e sembrano persistere anche dopo aver corretto statisticamente il peso delle variabili confondenti costituite da compromissioni neurocognitive e terapia farmacologica59.

Le ricerche che si sono occupate di alterazioni delle funzioni neuropsicologiche nel DB evidenziano come pazienti bipolari in fase eutimica mostrino compromissioni a carico di funzioni esecutive69, fluenza e apprendimento verbale, velocità psicomotoria e di elaborazione71,75,76 e attenzione sostenuta69,71 o, più in generale, una compromissione cognitiva77,78, suggerendo l’ipotesi di un loro ruolo, unitamente ad alterazioni delle componenti affettive78, nella compromissione della ToM69,71. Alcuni autori56,79, confrontando pazienti DB in fase eutimica con controlli sani, hanno evidenziato come il campione clinico ottenga addirittura punteggi inferiori in compiti di ToM di tipo cognitivo piuttosto che emotivo, concludendo come questo indichi un deficit nell’attribuzione cognitiva di stati mentali altrui, il quale potrebbe rappresentare un ulteriore marcatore di tratto del disturbo. Inoltre, i soggetti bipolari in fase eutimica adottano più spesso strategie di sotto-mentalizzazione (ragionamento insufficiente sugli stati mentali risultante in non corretta/ridotta attribuzione di stati mentali o completa mancanza di ToM), che sembrano correlare con il numero di episodi maniacali pregressi, piuttosto che sovra-mentalizzazione (ragionamento sovra-interpretativo riguardo a stati mentali), rispetto ai controlli sani56. Purcell, Phillips e Gruber80, in linea con la crescente ricerca che collega l’impulsività al disturbo, evidenziano come i soggetti con DB in fase eutimica mostrino un tempo di risposta significativamente più breve rispetto ai controlli sani, e al campione con MDD in compiti di ToM, mentre non riscontrano differenze nell’accuratezza fra pazienti con DB e MDD in remissione e controlli sani. Tale maggiore impulsività nella risposta potrebbe costituire un segnale di latente vulnerabilità rispetto a una difficoltà di comprensione degli stati emotivi altrui, già evidenziata in letteratura durante la fase di umore espanso80. Inoltre, Van Rheenen e Rossell81, confrontando pazienti con DB I e II, sia in fase di malattia sia in fase eutimica, con controlli sani, hanno evidenziato come i soggetti bipolari ottengano risultati significativamente peggiori durante compiti di ToM riguardanti le “false credenze”, rispetto a quelli relativi alle sequenze sociali, al controllo esecutivo o alla comprensione delle relazioni causali. Gli autori avrebbero inoltre evidenziato una sovrapposizione endofenotipica tra DB e schizofrenia negli studi che analizzavano, per mezzo di compiti analoghi, le abilità di ToM in pazienti schizofrenici. Secondo Donhoe et al.54, la decodifica dello stato mentale è un’area della cognizione sociale il cui il livello di compromissione sembra essere equiparabile nelle due patologie. Recentemente, Wang et al.82, esaminando campioni di pazienti con schizofrenia, MDD e DB, hanno evidenziato come, nonostante tutti i gruppi clinici mostrino alterazioni a carico della ToM rispetto ai controlli sani, nei pazienti affetti da schizofrenia e MDD le compromissioni riguarderebbero sia le componenti affettive che quelle cognitive, mentre i pazienti bipolari mostrerebbero dei deficit solo nella sfera cognitiva. Compromissioni a carico della ToM durante la fase eutimica trovano conferma anche in alcune meta-analisi83-85.

Numerosi autori hanno evidenziato come alcune compromissioni di ToM, riscontrate in pazienti con DB, siano presenti anche nei parenti sani di primo grado86,87. Tali alterazioni riguardano soprattutto le abilità verbali di decodifica degli stati mentali altrui e del significato delle storie86, nonché la capacità di mentalizzazione88, supportando l’ipotesi che questa possa rappresentare un tratto endofenotipico del DB. La presenza di compromissioni nelle capacità di ToM in parenti sani di primo grado di pazienti bipolari viene confermata anche dai risultati di una recente meta-analisi89.

Studi con paradigmi neuropsicologici e di neuroimmagine

Olley et al.90, esaminando la natura delle compromissioni a carico delle funzioni esecutive in pazienti bipolari in fase eutimica, hanno evidenziato come, in un compito di ToM di comprensione di storie lette, il campione clinico avesse una performance significativamente peggiore rispetto ai controlli sani a differenza di quanto accade in compiti con visione di cartoni, nei quali ottiene risultati simili, mostrandosi però significativamente più lento nel tempo di risposta. Difficoltà specifiche nei compiti di ToM a carattere verbale potrebbero indicare un’alterazione delle aree mediali della PFC, in particolare dell’area orbito-mediale sinistra per quanto riguarda il processamento delle emozioni a carattere sociale15 e della vmPFC per quanto riguarda le compromissioni nella capacità di automonitoraggio91. La ridotta velocità di elaborazione potrebbe invece derivare da difficoltà a ingaggiare la PFC da parte delle strutture sottocorticali90. Anche Malhi et al.43 hanno evidenziato come pazienti bipolari in fase eutimica, osservando figure geometriche che si muovevano simulando il comportamento umano oppure in modo casuale, mostrassero compromissioni nella capacità di valutare appropriatamente stimoli di ToM e la loro intenzionalità, rispetto al gruppo di controllo. Questo dato è in relazione con una minor attivazione neurale, in particolare del cingolato anteriore sinistro, del precuneo e del cuneo bilateralmente nei soggetti bipolari, mentre i controlli sani mostrano una maggiore attivazione generalizzata di insula, IFG, corteccia temporale, giro sopramarginale e angolare, regioni cerebrali coinvolte nel ragionamento sugli stati mentali. Sempre confrontando pazienti bipolari in fase eutimica con controlli sani, alcuni autori evidenziano come il campione clinico mostri una precoce attivazione corticale nel discriminare parole a valenza negativa, suggerendo un bias negativo nell’elaborazione di stimoli semantici92. Nello specifico è stata evidenziata una ridotta attivazione, rispetto ai sani, del giro fusiforme durante l’analisi del potenziale relativo all’evento (ERP) N170, collegato all’elaborazione dei volti92. Poiché risultati di ricerca sull’autismo riportano anomale risposte ERP93 riguardanti la decodifica di stati mentali (lobo mediale prefrontale) e l’elaborazione facciale (giro fusiforme), suggerendo una relazione fra questa e abilità socio-cognitive nella norma94, Ibáñez et al.92, per la prima volta, hanno ipotizzato un’associazione fra tali anomalie e abilità di ToM in soggetti bipolari in fase eutimica. Inoltre, Willert et al.95 hanno misurato la capacità dei soggetti bipolari in fase eutimica, rispetto a controlli sani e parenti di primo grado, di giudicare se vi fosse una variazione dello stato emotivo dei protagonisti di storie narrate attraverso disegni in sequenza, assumendo la loro prospettiva, riscontrando nei pazienti bipolari eutimici una ridotta attivazione bilaterale della TPJ e una diminuita connettività funzionale rispetto al gruppo di controllo dei sani. Nello stesso studio, i familiari sani di primo grado mostravano un’attività temporoparientale e di accoppiamento funzionale con le aree mediali prefrontali di grado intermedio, un aumentato coinvolgimento del giro mediale temporale destro e un’aumentata connettività fra queste regioni e la mPFC, probabilmente a scopo compensatorio.

Studi sul funzionamento MNS

Mehta et al.96, in uno studio con stimolazione magnetica transcranica su pazienti bipolari in fase maniacale e liberi da trattamento farmacologico, hanno evidenziato come la gravità dei sintomi maniacali correli in modo specifico con maggiori livelli di attivazione del MNS, non correlati a una maggiore iperattivazione corticale, concludendo come sia possibile che tale “disinibizione” possa contribuire alla gravità della sintomatologia maniacale.

Per quanto riguarda il confronto fra soggetti DB in fase eutimica e controlli sani, Malhi et al.43 hanno evidenziato come, durante l’osservazione di stimoli di ToM animati al computer, che descrivono stati mentali complessi (finzione, persuasione, sorpresa), il campione clinico mostri una diminuita attivazione nel giro sopramarginale, angolare e medio temporale, regioni funzionalmente connesse con TPJ e STS97, cruciali per la ToM, nonché una ridotta attivazione nell’insula e nell’IFG bilaterale, regioni implicate nel MNS e coinvolte nell’identificazione delle azioni e intenzioni altrui40. In linea con tali evidenze, Kim et al.53, confrontando pazienti bipolari in fase eutimica e controlli, durante la visione di una situazione sociale virtualmente simulata con avatar, nella quale dovevano essere spiegate le possibili ragioni sottostanti le emozioni espresse, hanno riscontrato un allungamento dei tempi di reazione nel campione clinico, a fronte di eguali livelli di accuratezza nei due gruppi. A livello neurale, i soggetti DB in fase eutimica mostrano una ridotta attivazione del MNS, incluse la corteccia destra inferiore frontale, la corteccia premotoria e l’insula, in particolare durante l’elaborazione di rabbia o felicità. I soggetti sani, in situazioni di stimolazione emotiva ma non in quelle neutre, attivano la corteccia cingolata anteriore destra, la corteccia frontale inferiore e la corteccia insulare. Tali risultati suggeriscono come, anche durante la fase eutimica, i pazienti bipolari mostrino un deficit di attivazione delle regioni cerebrali necessarie per utilizzare i segnali emotivi come strumenti di comprensione dell’altro. Anche Andrews et al.98 hanno evidenziato come in soggetti bipolari eutimici vi siano una ridotta soppressione dell’onda mu* e una possibile alterazione nella reattività di risonanza motoria, rispetto ai controlli sani, le quali potrebbero indicare un deficit del sistema deputato alla simulazione interna di un’azione, derivante alla sua osservazione, il quale, a sua volta, potrebbe rappresentare una sottoattivazione del MNS e giocare un ruolo nella patofisiologia del disturbo. Se tale sottoattivazione fosse confermata, questo potrebbe costituire un importante target per nuovi interventi.

LIMITI E PUNTI DI FORZA DELLO STUDIO

Non tutti gli studi hanno previsto un campione di controllo e la numerosità dei soggetti inclusi nei campioni è piuttosto eterogenea. Inoltre, consideriamo di seguito altri elementi che potrebbero giocare un ruolo nell’interpretazione dei risultati.

Fase di malattia

L’interpretazione dei risultati potrebbe essere influenzata dal numero e dalla gravità delle fasi di malattia. In particolare, durante la fase maniacale sono evidenti compromissioni nelle abilità di ToM sia nel confronto con pazienti eutimici che depressi, maggiormente manifesta nella disorganizzazione del discorso, nei disturbi del linguaggio e del pensiero e nei sintomi deliranti associati alla mania66. Complessivamente la fase maniacale del DB si associa a più gravi deficit a carico della ToM60. Sebbene non siano state evidenziate differenze fra campioni di soggetti eutimici e subsindromici, le compromissioni a carico della ToM appaiono più rilevanti durante le fasi acute di malattia55,60,67.

Durata e cronicità di malattia

Alcuni studi hanno riportato una possibile relazione fra le performance ottenute in compiti di ToM e durata della patologia55,57, mentre altri hanno evidenziato come le compromissioni a carico di tali abilità non sembrino relate al numero di episodi o alla cronicità della malattia71, potenzialmente associata a compromissioni cognitive e metacognitive e, di conseguenza, anche di abilità ToM. Soprattutto la gravità sintomatologica, in particolare quella maniacale, sembra giocare un ruolo nel peggiorare le abilità di ToM60 ed è associata a un alterato funzionamento del MNS96. Esistono tuttavia studi che non hanno evidenziato una relazione fra compromissione di ToM e gravità psicopatologica57.

Trattamento farmacologico e psicoterapeutico

Alcuni autori hanno evidenziato come né il numero di trattamenti farmacologici né la tipologia di farmaco influenzino l’attivazione neurale durante compiti di ToM69. Come sottolineato da Mitchell et al.77, solo pochi studi hanno indagato a fondo tale variabile, così come la durata del trattamento o gli effetti del dosaggio, anche se l’inclusione nei campioni clinici di soggetti sottoposti a vario di tipo di farmacoterapia è piuttosto eterogenea. In considerazione delle caratteristiche compromissioni del disturbo va inoltre evidenziata la difficoltà ad accedere a campioni di pazienti liberi da trattamento farmacologico. Per quanto riguarda il trattamento psicoterapeutico è evidente che una capacità di ToM significativamente compromessa potrebbe avere delle implicazioni nella gestione clinica del disturbo, sia in fase acuta di malattia che in eutimia67.

L’eterogeneità dei campioni clinici, per quanto riguarda le variabili sociodemografiche, la gravità, la durata della manifestazione psicopatologica e il trattamento farmacologico possono costituire un punto di forza rispetto a una maggior generalizzazione dei risultati alla popolazione clinica generale nonché a quella a maggior rischio, come ad esempio i parenti sani di primo grado. Ciò risulta rafforzato soprattutto dalla variabile età, controllata escludendo studi caratterizzati da campione clinico in maggioranza composto da soggetti di età inferiore ai 18 anni o superiore ai 65 anni. Tale controllo della variabile, ancorché già preventivamente e intrinsecamente controllata dall’apposita standardizzazione di strumenti di misurazione, risulta motivato dal tentativo di isolare eventuali bias, potenzialmente dovuti a misinterpretazioni diagnostiche, soprattutto per quanto riguarda soggetti in infanzia o prima adolescenza, o a fattori di deterioramento cognitivo sottosoglia, soprattutto per quanto riguarda i soggetti in terza età. Inoltre, l’inclusione di campioni costituiti da parenti sani di primo grado ha permesso di rafforzare la qualità dei risultati riguardanti la fase eutimica, oggetto dell’ipotesi scientifica sottesa al presente lavoro, fornendo indirettamente maggiori indicazioni per i futuri sviluppi, soprattutto per quanto riguarda gli interventi di psicoterapia. In particolare, i risultati supportano la possibilità, in prospettiva futura, dell’elaborazione di protocolli clinici volti ad abilitare e riabilitare le capacità di mentalizzazione nonché di interventi di prevenzione dedicati alle popolazioni a rischio, soprattutto per quanto riguarda i soggetti in giovane età.

DISCUSSIONE

Fase eutimica del disturbo e i parenti sani di primo grado: ipotesi di tratto endofenotipico del disturbo

Primo interessante risultato di questa rassegna riguarda la persistenza delle compromissioni a carico della ToM e dell’elaborazione emotiva, già riscontrate in letteratura durante le fasi acute del disturbo, anche in fase eutimica, con inevitabili ripercussioni nell’ambito relazionale dei pazienti oltre che sulla qualità di vita. Nel loro complesso gli studi che hanno esaminato l’elaborazione emotiva evidenziano un’iperattivazione limbica unitamente a un’ipoattivazione corticale, con conseguente ridotto controllo cognitivo durante l’elaborazione di emozioni, in particolare se congrue con l’umore1,2. Nello specifico, per quanto riguarda la funzione di ToM nei soggetti con DB, gli studi, sebbene poco numerosi, mostrano una compromissione probabilmente associata a un peggior funzionamento personale43,68. Infatti, i lavori che hanno esaminato pazienti bipolari in remissione dalla fase depressiva68, o anche subsindromici55, hanno mostrato come vi sia una difficoltà di recupero nelle regioni associate alle competenze sociali e alle abilità di ToM68. I risultati degli studi che hanno esaminato soggetti bipolari in fase acuta di malattia e in fase eutimica evidenziano, complessivamente, come le difficoltà di mentalizzazione siano presenti anche in remissione e anche dopo aver controllato le variabili neurocognitive o l’influenza della terapia farmacologica. In particolare, i pazienti in fase eutimica mostrano compromissioni a carico di funzioni esecutive69, fluenza verbale, velocità psicomotoria71,75, attenzione sostenuta69,71 e in compiti verbali90. Tali risultati potrebbero indicare un’alterazione dell’area cerebrale mediale, persistente in fase eutimica. Infatti, le difficoltà nei compiti a carattere verbale potrebbero essere riferibili ad alterazioni delle aree mediali della PFC, particolarmente della PFC sinistra orbito-mediale, le deficitarie capacità di automonitoraggio potrebbero essere ascrivibili a un peggiore funzionamento della corteccia prefrontale ventrolaterale (vlPFC)91, mentre la ridotta velocità di elaborazione potrebbe derivare da un fallimento nell’ingaggiare la PFC da parte delle strutture sottocorticali90. Tale modello di funzionamento propone quindi che, in fase eutimica, sottili variazioni nel circuito funzionale fra le strutture sottocorticali (come la testa del caudato e il nucleo dorsomediale del talamo) e il cingolato anteriore (AC) esitino in una riduzione della velocità di elaborazione. Il AC, sottostimolato, fallirebbe quindi nel coinvolgere la mPFC con conseguente riduzione delle capacità di ToM e di automonitoraggio, mentre le connessioni con le regioni più laterali rimarrebbero inalterate, a differenza di quanto si ipotizza accadere durante le fasi di malattia. In questo senso il coinvolgimento della mPFC potrebbe riflettere cambiamenti di tratto, mentre un alterato funzionamento della dlPFC potrebbe suggerire cambiamenti di stato90. Inoltre, nella valutazione di stimoli di ToM e loro intenzionalità si evidenzia una minore attivazione neurale dei circuiti del AC sinistro, precuneo e cuneo bilateralmente nei pazienti eutimici, che suggerisce un’abilità di ToM, probabilmente limitata da una ridotta capacità di assumere la prospettiva dell’altro in contesti sociali. Tutto ciò potrebbe avere ripercussioni negative sull’abilità di adottare prospettive cognitive alternative, alterando così la capacità di comprensione emotiva, delle intenzioni altrui e, di conseguenza, il funzionamento interpersonale43. Dal momento che tale meccanismo potrebbe contribuire a spiegare il complesso modello psicopatologico43, tali risultati appaiono particolarmente importanti per la ricerca futura in psicoterapia. Inoltre, la letteratura evidenzia come la velocità di risposta sia significativamente più breve nel campione clinico in fase eutimica, elemento che potrebbe costituire un indicatore di latente vulnerabilità, in linea con la letteratura che collega l’impulsività al disturbo, riguardo la comprensione degli stati emotivi altrui in fase maniacale. Nello specifico, un minor tempo di risposta sembra predire una generale compromissione, sia nell’esecuzione di lavori individuali che di gruppo, suggerendo come inferenze impulsive sugli stati emotivi altrui, in situazioni sociali, possano costituire un importante meccanismo psicopatologico nel DB80. Anche l’attivazione bilaterale della TPJ e la connettività risultano diminuite nei pazienti eutimici rispetto ai controlli, mentre i parenti sani mostrano un’attivazione intermedia; tale anomalia potenzialmente costituisce un tratto endofenotipico del disturbo, intermedio per quanto riguarda i parenti sani95.

Complessivamente, gli studi che hanno preso in esame parenti sani di primo grado, pazienti bipolari in fase eutimica e controlli sani, evidenziano deficit a carico delle capacità di ToM presenti sia nei pazienti eutimici83-85 sia nel gruppo dei parenti sani86-88, nei quali tale compromissione risulta a carico delle abilità di trarre inferenze sugli stati mentali altrui da informazioni verbali piuttosto che visive86 e della più generale capacità di mentalizzazione88. Quanto detto costituisce un’ulteriore prova a sostegno del fatto che l’alterata elaborazione neurale in pazienti DB in fase eutimica, così come le compromissioni a carico della ToM, presenti anche nei parenti sani di primo grado, potrebbero costituire un tratto endofenotipico del disturbo95.

Sistema dei neuroni specchio

Nei soggetti bipolari è evidente una difficoltà nell’attivare i circuiti cerebrali che permettono di utilizzare i segnali emotivi come strumento di comprensione dell’intenzionalità altrui53 che potrebbe indicare, poiché persistente in fase di eutimia, un deficit a carico del sistema dei neuroni specchio, il quale gioca verosimilmente un ruolo importante nella patofisiologia del disturbo98. Ciò è dimostrato da un’evidente sottoattivazione di più regioni funzionalmente connesse con la TPJ e il STS97, dell’insula e del giro frontale bilaterale43, della corteccia inferiore frontale destra e della corteccia premotoria53, così come da una ridotta soppressione dell’onda mu98. Inaspettatamente, in generale, la risonanza motoria non è significativamente diversa nei pazienti bipolari in fase eutimica rispetto ai controlli sani, anche se il gruppo clinico mostra una ridotta reattività in alcune condizioni, a indicare una potenziale compromissione del sistema dei neuroni specchio. È auspicabile un approfondimento rispetto a questo risultato poiché vi sono diverse possibili spiegazioni (tipologia e sensibilità della misurazione, numerosità del campione). Infine, il MNS gioca uno specifico ruolo nella manifestazione sintomatologica tipica del disturbo, poiché sintomi maniacali più gravi risultano associati in maniera specifica a un’iperattivazione del MNS non accompagnata da iperattivazione corticale96.

Prospettive e conclusioni

Emergono, in conclusione, una serie di alterazioni, funzionali e strutturali, che si esprimono in termini di compromissione a carico delle abilità di ToM e del funzionamento del MNS, fondamentali nell’esercizio della capacità metacognitiva, intesa come funzione complessa così come descritta da Semerari103,104 e nella gestione delle dinamiche interpersonali, verosimilmente alla base dei deficit di cognizione sociale caratteristici del disturbo. Rimane da approfondire lo studio delle relazioni neurobiologiche e comportamentali inerenti la ToM e il MNS anche per poter perfezionare, alla luce di tali conoscenze, eventuali trattamenti di psicoterapia. Poiché è noto come la terapia cognitivo-comportamentale eserciti effetti di normalizzazione sui circuiti neurali coinvolti nell’elaborazione emotiva105,106, tale trattamento potrebbe essere riconsiderato anche alla luce degli approfondimenti riguardanti la ToM e il MNS, i quali risulterebbero utili anche in considerazione della relazione fra deficit di mentalizzazione e mancanza di insight di malattia43. La possibile conseguente non aderenza al trattamento, prima di tutto farmacologico ma anche psicoterapeutico, costituisce infatti una variabile rilevante nel decorso del disturbo. Inoltre, ai fini psicoterapeutici, risulta importante stabilire se il deficit a carico della ToM sia primario o secondario rispetto al malfunzionamento cognitivo77, poiché tale chiarimento potrebbe giocare un importante ruolo per meglio gerarchizzare il trattamento. Un ulteriore importante aspetto, soprattutto in ottica preventiva, riguarda la presenza di compromissioni a carico della ToM anche in parenti sani di pazienti bipolari. Infatti, Willert et al.95 hanno individuato, nei parenti sani di primo grado, non solo anomalie a livello neuronale, ma anche meccanismi, probabilmente di tipo compensatorio, che preservano i soggetti a rischio genetico dallo sviluppare sintomi clinicamente rilevanti, suggerendo l’opportunità di approfondire tali risultati poiché potrebbero costituire fattori non genetici che contribuiscono alla resilienza in soggetti a rischio. Inoltre, visto che alcuni autori hanno osservato come abilità di ToM di alto livello risultino compromesse nei parenti sani di soggetti DB, poiché tali abilità iniziano a svilupparsi verso gli 11-12 anni di età, periodo in cui i circuiti neurali vanno incontro a modificazioni e spesso si manifestano i segni prodromici del DB e della schizofrenia87, agire precocemente attivando protocolli volti al potenziamento delle abilità di mentalizzazione potrebbe costituire uno strumento di prevenzione da valutare107.

Infine, dal momento che, anche in considerazione della parziale sovrapposizione fra strutture cerebrali coinvolte nella mentalizzazione e nella memoria autobiografica108-110, quest’ultima è messa in relazione alle abilità di metacognizione e che, nella clinica, pazienti caratterizzati da memoria autobiografica eccessivamente generalizzata presentano anche difficoltà di mentalizzazione, di ToM e minore insight111, un lavoro psicoterapeutico volto alla riattivazione della memoria autobiografica potrebbe «riaccendere la capacità di mentalizzazione»112.

Complessivamente, i dati emersi dall’analisi della letteratura supportano l’ipotesi di un ruolo psicopatologico svolto dalla compromissione delle abilità di ToM nel complesso modello di malattia per il disturbo bipolare, offrendo possibilità di approfondimento anche pensando a possibili utili integrazioni dal punto di vista psicoterapeutico. Tale deficit rappresenta uno degli elementi chiave sottesi alla più generale alterazione nella cognizione sociale presente nel disturbo.

Conflitto di interessi: gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

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