Trattamento personalizzato dei fenotipi di depressione:
ruolo del trazodone nella depressione con insonnia


Personalized treatment of depression phenotypes:
role of trazodone in depression with insomnia


RAFFAELE ANTONELLI INCALZI1, FILIPPO CARACI2,3, ALESSANDRO CUOMO4,5,
ANDREA FAGIOLINI4*, LUIGI FERINI STRAMBI6

*E-mail: andreafagiolini@gmail.com


1Dipartimento di Geriatria, Università Campus Bio-Medico, Roma

2Dipartimento di Scienze del Farmaco, Università di Catania, Catania

3Oasi Institute for Research on Mental Retardation and Brain Aging (IRCCS), Troina, Italy

4Dipartimento di Medicina Molecolare, Università di Siena, Siena

5Divisione di Psichiatria, Sistema Sanitario Nazionale della Lombardia, Mantova

6Dipartimento di Neuroscienze, Università Vita e Salute San Raffaele, Milano


RIASSUNTO. Scopo. Questo articolo completa una serie di tre manoscritti relativi all’uso del trazodone nel disturbo depressivo maggiore (DDM). Il primo articolo ha fornito una guida clinica generale per l’uso del trazodone nel DDM. Il secondo ha valutato i diversi scenari clinici in cui il trazodone a rilascio prolungato (T-RP) o il trazodone OAD (Contramid®, Once-A-Day) possono essere più indicati. Questo terzo e ultimo articolo valuta le prove clinicamente rilevanti relative all’uso del trazodone nel DDM con insonnia. Metodi. Sono state svolte ricerche bibliografiche su Medline e Cochrane Library con le parole chiave “trazodone” e “depressione” e “insonnia”, per identificare la letteratura più pertinente sull’uso del trazodone in pazienti con DDM e insonnia. Sono state inoltre valutate le schede tecniche europee e degli Stati Uniti. È stato attribuito più peso alle informazioni più rilevanti per la pratica clinica quotidiana. Risultati. Il trazodone è un farmaco efficace per i pazienti con DDM e insonnia, vista la sua capacità di azione sui sintomi depressivi in generale e sull’insonnia in particolare. Discussione. Il trazodone è efficace per il trattamento di un’ampia gamma di sintomi depressivi ed è particolarmente utile per i pazienti che presentano l’insonnia come uno dei sintomi della depressione. Conclusioni. Il trazodone migliora il sonno e la depressione ed è particolarmente utile per i pazienti i cui sintomi della depressione comprendono l’insonnia.

PAROLE CHIAVE: trazodone, insonnia, depressione.


SUMMARY. Aim. This paper completes a series of three manuscripts on the clinically relevant evidence of the use of trazodone in major depressive disorder. The first paper provided general clinical guidance on the use of trazodone in major depressive disorder. The second paper evaluated the different clinical scenarios in which trazodone prolonged-release or trazodone Contramid® once-a-day may be more indicated. This third and last paper evaluates the clinically relevant evidence about the use of trazodone in major depressive disorder (MDD) with insomnia. Methods. Medline and Cochrane Library searches were performed using the keywords ‘trazodone’ AND ‘depression’ AND ‘insomnia’, to identify the most relevant literature on the use of trazodone in patients with MDD and insomnia. European and the United States prescribing information was reviewed as well. More weight was given to the information that was deemed as most relevant for daily clinical practice. Results. Trazodone is an effective medication for patients with MDD and insomnia. Discussion. Trazodone is efficacious for the treatment of a broad array of depressive symptoms and is particularly useful for patients presenting with insomnia as one of the symptoms of depression. Conclusions. Trazodone improves sleep and depression and is particularly helpful for patients whose symptoms of depression include insomnia.

KEYWORDS: trazodone, insomnia, depression.

INTRODUZIONE

Il DSM-5 permette la diagnosi di episodio depressivo maggiore in ogni persona che abbia esperito, per almeno due settimane, quasi ogni giorno e per la maggior parte del giorno, cinque o più sintomi che includano umore depresso e/o riduzione degli interessi1. È da notare che tutti i sintomi, a eccezione dell’umore depresso, includono almeno due sotto-sintomi. Ciò significa che due persone con diagnosi di disturbo depressivo maggiore (DDM) potrebbero non avere un singolo sintomo in comune. Prendendo in considerazione solo i 9 sintomi elencati nei criteri DSM-5 per l’episodio depressivo maggiore (pur tenendo presente che la maggior parte dei pazienti hanno invece diagnosi o sintomi di altre malattie mentali, in comorbilità), esistono 227 possibili profili di sintomi, nell’ambito della stessa diagnosi di episodio depressivo maggiore in corso di DDM; considerando i sintomi quali sonno, appetito e cambiamenti psicomotori, che possono essere alterati sia nel senso di un aumento che nel senso di una diminuzione, il numero di profili unici sale a 945 e, tenendo conto dei sotto-sintomi di tutti i criteri, si ottengono 16.400 possibili profili per una diagnosi di MDD. Fried et al.2 hanno valutato il numero di profili di sintomi riportati da 3703 pazienti ambulatoriali depressi all’inizio del primo stadio di trattamento dello studio STAR-D, identificando 1030 possibili profili di sintomi. Di questi, 864 (83,9%) erano condivisi da meno di 6 pazienti e 501 (48,6%) erano rappresentati in un solo individuo. Il profilo sintomatico più comune aveva una frequenza di solo l’1,8%. La sostanziale variabilità dei sintomi in individui che ricevono la stessa diagnosi mette in discussione lo stato della MDD come sindrome coerente e specifica, oltre a offrire una potenziale spiegazione della difficoltà di scegliere a priori (per es., senza seguire una pratica di trial-and-error) un trattamento efficace. È comunque interessante che tutti i 10 sottotipi più frequenti includevano l’insonnia2.


I pazienti con depressione possono dunque mostrare sintomi come:

• umore depresso (per bambini e adolescenti, questo può anche manifestarsi come umore irritabile);

• ridotto interesse, riduzione o perdita di piacere in quasi tutte le attività (anedonia);

• appiattimento o perdita di reattività affettiva del paziente (per es., dell’espressione emotiva);

• agitazione psicomotoria o irrequietezza;

• insonnia iniziale;

• insonnia centrale;

• insonnia terminale;

• ipersonnia;

• ritardo psicomotorio;

• significativi cambiamenti di peso o disturbi dell’appetito; per i bambini, ciò può significare non riuscire a raggiungere l’aumento di peso atteso;

• fatica o perdita di energia;

• sentimenti di inutilità;

• indecisione;

• diminuita capacità di pensare o di concentrarsi;

• pensieri ricorrenti di morte, idee suicidarie ricorrenti senza un piano specifico o un tentativo di suicidio o un piano specifico per il suicidio.


I sintomi di depressione possono combinarsi in diversi modi in diversi individui, generando quindi fenotipi clinici molto diversi. Per esempio, un paziente con insonnia è di solito molto diverso (e richiede spesso un trattamento diverso) da uno con ipersonnia; un paziente con riduzione dell’energia è diverso da uno con agitazione, ansia e aumento dell’energia; un paziente con prevalenti deficit cognitivi è diverso da un paziente con prevalente riduzione degli interessi, e così via. Una tipica e frequente presentazione della depressione è quella in cui i pazienti lamentano insonnia, che può essere iniziale e/o centrale, e/o terminale (risvegli presto al mattino, con sonno non percepito come riposante).

Discuteremo l’efficacia clinica di trazodone in questo particolare sottotipo di depressione nel seguito di questo articolo.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DI TRAZODONE

Farmacodinamica

Il trazodone è un antagonista del recettore della serotonina 5-HT2A e del recettore α1-adrenergico. Il trazodone è anche un inibitore della ricaptazione della serotonina (SRI) e, con minore affinità, un antagonista/agonista inverso del recettore istaminergico H1. Queste attività diventano dunque significative solo quando il farmaco viene usato a dosi adeguate (di solito superiori a 150 mg/die)3.

L’antagonismo al recettore 5-HT2A e l’inibizione della ricaptazione della serotonina classificano trazodone come antagonista della serotonina e inibitore della ricaptazione (SARI). Trazodone è un antagonista della maggior parte dei recettori a cui si lega, con l’importante eccezione del recettore 5-HT1A, dove agisce come agonista parziale, come il buspirone e tandospirone, ma con un’attività intrinseca comparativamente maggiore4,5. Il trazodone agisce anche come antagonista dei recettori 5-HT2B6, un sottotipo recettoriale che è stato recentemente considerato come un nuovo target farmacologico nel trattamento della depressione6. Il trazodone non ha affinità clinicamente significative per i recettori muscarinici dell’acetilcolina, quindi non determina effetti collaterali anticolinergici come ritenzione urinaria, stitichezza, xerostomia, esacerbazione dei sintomi del glaucoma a angolo chiuso, ecc. L’inibizione della ricaptazione della serotonina si verifica a dosi moderate – elevate di trazodone (nell’adulto, a partire da 150 mg/die)6. Le dosi di trazodone inferiori a quelle efficaci per l’azione antidepressiva sono frequentemente utilizzate – con successo – per il trattamento dell’insonnia nella depressione. Le basse dosi sfruttano l’attività antagonista del trazodone sui recettori 5-HT2A, H1 e α1-adrenergici, ma non sfruttano adeguatamente le sue proprietà di inibizione del trasportatore della serotonina, SERT, o del recettore 5-HT2C, che sono più deboli6. Poiché l’insonnia è uno dei sintomi attivi o residui più frequenti della depressione dopo il trattamento con un SSRI, trazodone viene spesso usato anche in combinazione con altri antidepressivi7. Il blocco α1-adrenergico può causare alcuni effetti collaterali come ipotensione ortostatica e sedazione7. Tuttavia, tale blocco α1-adrenergico può anche essere utile, in azione sinergica con l’antagonismo sui recettori 5-HT2A e H1, per l’effetto ipnotico o per i pazienti con concomitante agitazione8.

Il metabolita mCPP è un agonista non selettivo della maggior parte dei recettori della serotonina9. L’mCPP è il principale metabolita attivo del trazodone, modula selettivamente il recettore della serotonina ed è un agente di rilascio della serotonina che potrebbe svolgere un ruolo nel suo effetto terapeutico10-12. Tuttavia, esistono anche ipotesi opposte a quella citata sopra, che postulano che l’mCPP possa addirittura antagonizzare l’efficacia del trazodone, oltre che produrre ulteriori effetti collaterali13-17. Di solito, i livelli plasmatici di trazodone sono comunque almeno 10 volte superiori a quelli di mCPP18.

Nella nuova classificazione dei farmaci psicotropi (Neuroscience-based Nomenclature - NbN), recentemente elaborata dallo European College of Neuropsychopharmacology, il profilo farmacodinamico del trazodone è stato recentemente definito come multimodale19. Tale nuovo sistema di classificazione degli psicofarmaci è basato sul meccanismo d’azione e non più soltanto sull’utilizzo della vecchia nomenclatura derivante dalle categorie ATC e dalle indicazioni ottenute negli studi registrativi. Secondo la nuova classificazione NbN, ogni psicofarmaco deve essere primariamente classificato a seconda del target farmacologico e del meccanismo d’azione utilizzando 4 ulteriori dimensioni ovvero: 1) indicazioni approvate; 2) efficacia e reazioni avverse; 3) attività neurobiologica; 4) note pratiche che possono contenere informazioni rilevanti per l’uso del farmaco nella pratica clinica (per es., dosaggio e possibili interazioni farmacologiche). Secondo la classificazione NbN un farmaco antidepressivo come il trazodone può essere definito come multimodale poiché interagisce con ≥2 target farmacologici (SERT, 5-HT1A 5-HT2A, 5-HT2C) ed è caratterizzato da ≥2 meccanismi d’azione (inibizione del trasportatore della serotonina, agonismo/antagonismo a livello di recettori metabotropici). Questo nuovo sistema di classificazione NbN è più rispondente all’approccio dimensionale correntemente utilizzato nella pratica clinica e potrà essere costantemente aggiornato in base alle nuove conoscenze sulla neurobiologia dei diversi disturbi neuropsichiatrici e sul profilo d’attività neurobiologica dei diversi psicofarmaci19,20. In particolare, negli ultimi 5 anni si è assistito a una profonda evoluzione delle ipotesi patogenetiche della depressione, dalla prima ipotesi monoaminergica alla sua integrazione con l’ipotesi “neurotrofica”, fino ai recenti studi sul ruolo centrale dell’attivazione della microglia e dei processi di neuroinfiammazione nella resistenza al trattamento21. L’NbN sta progressivamente aggiornando le sezioni “Attività neurobiologica” per i vari psicofarmaci; è interessante notare come recenti studi suggeriscano nuovi meccanismi d’azione per il trazodone che, oltre all’azione a livello “neuronale”, eserciterebbe una specifica azione a livello gliale riducendo il rilascio di citochine pro-infiammatorie (IL-6), promuovendo inoltre il rilascio di lattato e di fattori neurotrofici come il Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) attraverso l’attivazione dei recettori 5-HT1A e 5-HT2A/C e la stimolazione della via di AKT22. Questi studi preclinici permettono di comprendere meglio il profilo farmacodinamico multimodale del trazodone e la sua attività neuroprotettiva, che diventano particolarmente rilevanti nel trattamento della depressione nell’anziano.

Farmacocinetica

Il trazodone è ben assorbito dopo somministrazione orale. Se il trazodone è ingerito a stomaco pieno, si verifica un allungamento nel Tmax con un aumento nella Cmax, senza effetto sulla quantità totale del farmaco assorbito, valutata come AUC.

Trazodone a rilascio immediato

La singola dose di trazodone 50 mg a rilascio immediato ha dimostrato un picco di assorbimento (Cmax) di 769 ng/ml 1,3 ore dopo somministrazione (tempo alla massima concentrazione - Tmax), un’area sotto la curva (AUC) di 5148 ng/ml/h e un’emivita (t1/2) di circa 9 ore23.

Dopo somministrazione nel giovane di trazodone a rilascio immediato, 100 mg in dose singola, si raggiunge un Cmax di 1200 ng/ml (1,2 μg/ml) con un Tmax a 1 ora. L’AUC è di 7,3 μg/ml/h e l’emivita è di 6,6 ore24.

Dopo somministrazione orale singola nell’anziano di trazodone 100 mg, viene raggiunta una Cmax di 1,6 μg/ml, con un Tmax a circa 1,5 ore dopo l’assunzione e una AUC0 di circa 17000 ng/ml/h. Dopo somministrazione ripetuta, il Tmax e l’AUC restano praticamente invariati, il Cmax è di circa 2 μg/ml. L’emivita è di 9-11 ore24.

Trazodone a rilascio prolungato

Dopo somministrazione orale singola di trazodone a rilascio prolungato 75 mg, viene raggiunta una Cmax di circa 0,7 mg/ml (700ng/mL), con un Tmax a 4 ore dopo l’assunzione e una AUC di circa 8 mg/ml/h (8000 ng/mL/h). Dopo somministrazione orale singola di trazodone a rilascio prolungato 150 mg, viene raggiunta una Cmax di circa 1,2 mg/ml (1200 ng/mL), con un Tmax a 4 ore dopo l’assunzione. L’emivita è di circa 12 ore e l’AUC è di circa 18 mg/ml/h (18000 ng/mL/h). Per i pazienti che hanno bisogno di una dose superiore a 150 mg, è necessario somministrare il farmaco due volte al giorno. La biotrasformazione è soprattutto epatica con escrezione renale (75%) e biliare (20%)24-29.

I valori Cmax e AUC di trazodone, 150 mg a rilascio prolungato sono risultati lievemente più bassi di quelli ottenuti dopo singola ingestione a stomaco pieno30. Valutazioni condotte allo steady state hanno dimostrato che l’assorbimento di una compressa di 150 mg a rilascio prolungato una volta al giorno è bioequivalente a tre compresse al giorno di 50 mg a rilascio immediato24-29.

Trazodone Contramid® once-a-day

La tecnologia Contramid® permette il rilascio controllato di trazodone nell’arco delle 24 ore, riducendo le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) e le conseguenti fluttuazioni della concentrazione. Le compresse a struttura Contramid® contengono amido ad alto amilosio reticolato e si gonfiano leggermente in acqua, per mantenere l’integrità strutturale e l’elasticità, che favorisce la tollerabilità gastrointestinale25-29. La potenziale sicurezza ed efficacia del trazodone-OAD (Contramid®) è stata valutata in diversi studi di fase I, dose-effetto, proporzionalità, crono-farmacocinetica e bio-equivalenza. La concentrazione ematica è risultata proporzionale per dosaggi compresi tra 75 e 375 mg. La formulazione Contramid® riduce la concentrazione massima (Cmax) fornendo allo stesso tempo un’equivalente esposizione. La riduzione della Cmax riduce l’insorgenza di effetti collaterali correlati alle elevate concentrazioni plasmatiche prodotte dalle formulazioni a rilascio immediato (IR). Le compresse di trazodone-OAD mantengono le proprietà di rilascio controllato anche quando vengono spezzate, consentendo la titolazione della dose anche a partire da 75 mg una volta al giorno, nei casi in cui non sia opportuno iniziare alla dose standard di 150 mg alla sera. Il farmaco viene preferibilmente somministrato prima di coricarsi25-29. Dopo somministrazione di trazodone-OAD, viene raggiunta allo steady state (somministrando a 300mg/die per 11 giorni consecutivi) una Cmax-ss (massima concentrazione plasmatica allo stato stazionario) di 2068,0±635,7 ng/ml, con un Tmax (tempo di raggiungimento della concentrazione massima) di 7,57±2,3 ore e un’ AUC ss (area sotto la curva allo stato stazionario) pari a 31671,32±10120,98 ng*mL/h25-29.

L’area sotto la curva (AUC) dopo somministrazione di trazodone-OAD 300 mg una volta al giorno per una settimana (media±SD AUCss = 29131±9931 ng/h/mL) è equivalente a quella di Trazodone IR 100 mg tre volte al giorno (media±SD AUCss = 33058±8006 ng*h/mL)25-29. La Cmax and Cmin allo steady state non sono invece equivalenti dopo somministrazione di trazodone 100 mg IR 3 volte al giorno (media±SD Cmax,ss = 3118±758 ng/mL, Cmin,ss = 843±274 ng/mL) e trazodone-OAD 300 mg una volta al giorno (media±SD Cmax,ss = 1812±621 ng/mL, Cmin,ss = 674±355 ng/mL) per una settimana25-29.

Metabolismo

Studi in vitro su microsomi epatici umani mostrano che il trazodone è metabolizzato in un metabolita attivo, l’mCPP dal CYP3A424,28. Il metabolita mCPP ha un’alta affinità per diversi recettori della serotonina (5HT2C> 5HT3> 5HT2A> 5HT1B> 5HT1A> 5HT1D), dove funziona principalmente come agonista, a differenza del trazodone che agisce come antagonista sui recettori 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C. Le azioni farmacologiche dell’mCPP possono contribuire agli effetti farmacologici propri del trazodone e potrebbero teoricamente mitigare le azioni antagoniste dirette del trazodone sui recettori 5-HT2A e 5-HT2C. Tuttavia, i livelli plasmatici e cerebrali di mCPP sembrano essere inferiori al 10% rispetto a quelli del trazodone stesso31. Pertanto, le azioni antagoniste del trazodone sono possono superare gli effetti dell’mCPP e bloccare qualsiasi azione agonista che l’mCPP può avere sui recettori 5HT2A e 5-HT2C. Altre vie metaboliche che possono essere coinvolte nel metabolismo del trazodone non sono state ancora ben caratterizzate25,28.

Eliminazione

Circa il 60-70% di trazodone cloridrato marcato con C14 è escreto nelle urine entro due giorni e il 9-29% nelle feci per 60-100 ore24,25,27-29.

Interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche

Trazodone è un substrato dell’enzima citocromo P450-3A4. Sono state riportate interazioni farmacologiche con gli inibitori del citocromo P450-3A4, come eritromicina, ketoconazolo e ritonavir, che portano a un aumento della concentrazione plasmatica di trazodone. Al contrario, la carbamazepina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di trazodone. La somministrazione concomitante con altri farmaci antidepressivi come i triciclici (TCA), gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) o fluoxetina dovrebbe essere evitata per il rischio di sviluppare la sindrome serotoninergica e i possibili effetti avversi cardiovascolari. Tuttavia, i benefici di una somministrazione concomitante con un TCA o un SSRI possono superare i potenziali rischi grazie al sinergismo con potenziamento che si può realizzare attraverso la combinazione dei diversi meccanismi d’azione dei due antidepressivi e alla possibile riduzione di effetti avversi come ansia, insonnia, disfunzione sessuale, legati alla possibile attivazione dei recettori 5-HT2A, che possono essere prevenuti dall’azione antagonista del trazodone su questi recettori. In particolare, l’interazione tra trazodone, citalopram e fluoxetina è stata studiata in 97 pazienti con sindrome depressiva per un periodo di 1 anno32. I risultati di questo studio hanno mostrato che l’uso di citalopram e fluoxetina in associazione con trazodone non ha avuto un impatto significativo sulle concentrazioni sieriche di trazodone; inoltre, non sono stati riportati casi di cefalea, sedazione diurna, affaticamento o sindrome serotoninergica nel corso dello studio. L’effetto della somministrazione a breve termine di ritonavir (4 dosi da 200 mg) sulla farmacocinetica di una singola dose di trazodone (50 mg) è stato studiato in 10 soggetti sani. La Cmax del trazodone è aumentata del 34%, l’AUC è aumentata di 2,4 volte, l’emivita è aumentata di 2,2 volte e la clearance è diminuita del 52%. Sono stati osservati effetti avversi inclusi nausea, ipotensione e sincope quando ritonavir e trazodone sono stati somministrati contemporaneamente33. La claritromicina, potente inibitore del CYP3A4, aumenta l’AUC e l’emivita del trazodone con un potenziamento degli effetti sedativi di questo farmaco34.Sarebbe pertanto opportuno un dimezzamento del dosaggio di trazodone in caso di co-somministrazione di claritromicina, in particolare negli anziani. La carbamazepina interagisce col CYP3A4. Dopo la co-somministrazione di carbamazepina 400 mg/die con trazodone da 100 mg a 300 mg al giorno, la carbamazepina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di trazodone del 76% e del 60%, rispettivamente, rispetto ai valori rilevati prima di iniziare il trattamento con carbamazepina35. Ciò dovrebbe teoricamente portare a un aumento delle concentrazioni di mCPP. Sono stati inoltre descritti in letteratura due casi di possibile interazione tra l’SNRI venlafaxina e il trazodone, ovvero il rischio di sviluppare una sindrome serotoninergica36 o insufficienza epatica acuta dopo 4 mesi di co-trattamento37. Il monitoraggio costante della funzionalità epatica diventa pertanto un passaggio essenziale nei pazienti che assumono sia trazodone che venlafaxina. Il trazodone non dovrebbe essere co-somministrato con antipsicotici di prima generazione come la clorpromazina e la trifluoperazina per l’aumentato rischio di ipotensione legato al blocco dei recettori α1-adrenergici. Infine, il trazodone può determinare, attraverso meccanismi non precisati, una diminuzione dell’International normalized ratio (INR) nei pazienti che assumono warfarin o, viceversa, un significativo aumento dell’INR quando il trazodone viene sospeso38. Il monitoraggio costante dell’INR diventa pertanto fondamentale nei pazienti (in particolare anziani) che assumono sia trazodone che warfarin39.

Ruolo del trazodone nella depressione con insonnia

L’incidenza dell’insonnia e la sua importanza medica è spesso sottovalutata. Per esempio, è stato dimostrato che nella popolazione anziana, l’insonnia è molto frequente ed è associata a un significativo aumento della necessità di ricovero in residenze assistite, della morbilità e della mortalità40.

In uno studio su 944 pazienti con disturbi depressivi, il 93% dei partecipanti aveva almeno un sintomo di insonnia, mentre il 64,1% presentava contemporaneamente insonnia precoce, centrale e tardiva. I pazienti con insonnia avevano anche livelli più elevati di altri sintomi, inclusi i sintomi core, i sintomi somatici e di ansia e l’ideazione suicidaria, nonché una maggiore gravità globale e una più alta incidenza di disturbi fisici41. Altri studi hanno confermato l’alta prevalenza di insonnia in pazienti con depressione, con stime che suggeriscono che il 65% dei pazienti ambulatoriali e il 90% dei pazienti ricoverati con depressione maggiore ha anche insonnia42-44.

Il trazodone viene ampiamente ed efficacemente utilizzato nel trattamento del disturbo depressivo maggiore con insonnia, come dimostrato in molti studi su pazienti depressi. I primi studi randomizzati che hanno valutato l’efficacia del trazodone per il trattamento dell’insonnia, qualità del sonno e “facilità di dormire” tra le popolazioni depresse sono stati condotti negli anni ’8045-50. Altri studi hanno successivamente valutato l’uso del trazodone nei pazienti depressi, confermando la sua efficacia nel trattamento dell’insonnia associata alla depressione o indotta da altri farmaci51-58. Per esempio, in uno studio aperto, randomizzato e controllato, 75 soggetti sono stati trattati con trazodone 50 mg/die per due settimane, e poi randomizzati a 50, 75 o 100 mg/die per le restanti quattro settimane. Tutte le dosi hanno migliorato i sintomi del sonno, secondo gli items del sonno sulla scala di valutazione della depressione di Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale-HDRS), ma il risultato ottimale è stato raggiunto a 100 mg/die di trazodone51.

Nel 2003, Saletu- Zyhlarz et al. 59 hanno trattato 549 pazienti con 50-300 mg di trazodone a rilascio prolungato, riferendo un miglioramento significativo nei punteggi della scala HDRS relativi a ansia e insonnia in sei settimane. Successivamente, in uno studio controllato vs placebo sono stati randomizzati 206 pazienti con disturbo depressivo maggiore a ricevere da 150 a 375 mg di trazodone, osservando miglioramenti significativi nell’insonnia media e tardiva60.

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, ha confrontato trazodone a rilascio immediato a 50-400 mg/die e fluoxetina a 20-40 mg/die, in pazienti con DDM, riscontrando miglioramenti comparabili per entrambi i farmaci e dimostrando che i punteggi nella scala HDRS per i disturbi del sonno sono migliorati significativamente di più nei pazienti trattati con trazodone rispetto ai pazienti trattati con fluoxetina61. Altri due studi randomizzati in doppio cieco in pazienti con DDM, hanno confrontato trazodone a rilascio prolungato con paroxetina62 e sertralina63, dimostrando che T-RP è efficace quanto la paroxetina e la sertralina nel ridurre i sintomi depressivi, misurati con le scale HDRS e Montgomery Asberg Depression Rating (MADRS), ma evidenziando specifici vantaggi per i pazienti con concomitanti disturbi del sonno.

Uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia del rilascio immediato di trazodone (intervallo di dose 150-400 mg/die, dopo titolazione) e venlafaxina, in un campione di 225 soggetti con DDM64. Sia il trazodone che la venlafaxina sono risultati significativamente migliori rispetto al placebo in termini di cambiamenti nei punteggi H. Rispetto alla venlafaxina, il trazodone ha mostrato un maggior effetto sui disturbi del sonno, mentre la venlafaxina è risultata superiore in termini di miglioramento dei disturbi cognitivi e del ritardo psicomotorio. Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 6 settimane, con soggetti con DDM moderata o grave, non ha trovato differenze nei punteggi HDRS e del Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) tra trazodone e bupropione, ma ha osservato che i pazienti con trazodone hanno mostrato miglioramenti significativamente maggiori nei punteggi HDRS e CGI-S il giorno 7, rispetto ai pazienti con bupropione, a causa degli effetti benefici del trazodone sul sonno65. Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha valutato l’efficacia e la sicurezza della formulazione once-a-day (Trazodone Contramid®, T-COAD)66. Lo studio ha reclutato 412 pazienti con MDD, che sono stati trattati per 6 settimane con T-COAD a 150-375 mg/die versus placebo. La dose massima giornaliera media di T-COAD somministrata durante lo studio è stata di 310 mg. Il miglioramento dei punteggi HDRS è risultato significativamente maggiore con T-COAD rispetto al placebo, con una differenza statisticamente significativa già presente dopo la prima settimana di trattamento e poi mantenuta per tutto lo studio. Inoltre, T-COAD ha mostrato una percentuale più alta di responder, secondo i criteri HDRS, e una maggiore diminuzione della variazione rispetto al basale dell’item relativo a umore depresso (nella scala HDRS), nel punteggio totale della CGI-S e nel punteggio totale della scala MADRS. I sintomi della scala di Hamilton con il massimo miglioramento erano: insonnia, sensi di colpa e umore depresso. Gli item della MADRS con il massimo miglioramento sono stati: riduzione del sonno, tensione interiore, tristezza segnalata e pensieri suicidi. L’efficacia antidepressiva di T-COAD è risultata indipendente dalla gravità basale dell’insonnia e dal miglioramento dell’insonnia, dimostrando quindi che il farmaco funziona bene nel trattamento dell’insonnia associata alla depressione e ha anche attività antidepressiva diretta. La tollerabilità di T-COAD è risultata buona. I più frequenti effetti collaterali sono stati cefalea e sonnolenza, che tuttavia tendevano a diminuire nel tempo. Durante lo studio non sono stati osservati gravi eventi avversi correlati al trattamento né anomalie dell’ECG clinicamente significative o altre anomalie significative negli esami di laboratorio66.

Uno studio randomizzato in doppio cieco ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di T-COAD e venlafaxina XR nel trattamento di pazienti con MDD67. L’endpoint primario di efficacia dello studio era la dimostrazione della non inferiorità di trazodone OAD rispetto a venlafaxina XR, valutata come variazione tra il punteggio basale e quello della visita finale (giorno 56) del punteggio totale della scala HAMD-17. I pazienti randomizzati sono stati 166 T-COAD 300 mg/die e 158 a venlafaxina XR 75-225 mg/die. Entrambi i farmaci hanno mostrato una valida efficacia in termini di riduzione del punteggio totale HAMD-17 al giorno 56 (ITT, Intent-To-Treat: trazodone OAD -12,9±6,82, venlafaxina XR -14,7±6,56; PP, Per Protocol: trazodone OAD -15,4±5,32, venlafaxina XR -16,4±5,39). I pazienti trattati con T-COAD hanno raggiunto una riduzione statisticamente significativa del punteggio HAMD-17 dopo soli 7 giorni di trattamento. I risultati relativi ai punteggi medi del disturbo del sonno, sottosezione della HAMD-17, hanno mostrato una differenza statisticamente significativa a favore del gruppo T-COAD rispetto al gruppo venlafaxina XR nella popolazione ITT a 7, 21 e 35 giorni e nella popolazione PP anche a 56 giorni.

Tre studi52,54,57 hanno valutato gli effetti del trazodone sull’insonnia indotta da farmaci come gli IMAO o gli SSRI, in pazienti con disturbo depressivo maggiore, dimostrando la sua efficacia e sicurezza nel trattamento dell’insonnia. È comunque necessaria la massima cautela nell’associazione fra trazodone e IMAO.

Giannaccini et al.68 hanno studiato la relazione tra melatonina e trazodone in un gruppo di 17 pazienti con insonnia associata a disturbi dell’umore e riferito che il trazodone ha normalizzato il sonno e umore, interagendo con la melatonina. Infine, alcuni studi45,69,70 hanno impiegato misure polisonnografiche oggettive (PSG) evidenziando la capacità di trazodone a migliorare il sonno profondo (aumento dell’onda lenta), senza influenzare la normale architettura del sonno.

DISCUSSIONE ED EXPERT OPINION

Trazodone è un inibitore della ricaptazione e antagonista dei recettori serotoninergici 5-HT2a e 5-HT2c (SARI), nonché antagonista di diversi altri recettori tra cui 5-HT2B, α1A, α2C e agonista parziale al recettore 5HT1A. Il trazodone è un farmaco multifunzionale con azioni dose-dipendenti. A basse dosi il trazodone agisce principalmente sui recettori 5-HT2A, H1 e α1 come farmaco sedativo-ipnotico. Una volta che la dose viene aumentata per raggiungere un livello in grado di bloccare il SERT, il trazodone diventa un antidepressivo. A differenza degli SSRI e degli SNRI, il trazodone è dunque associato all’inibizione simultanea del trasportatore della serotonina e dell’antagonismo del recettore 5-HT2A e 5-HT2C, che contribuisce all’efficacia antidepressiva e aumenta la sua tollerabilità, riducendo il rischio di insonnia, disfunzione sessuale e ansia che sono spesso associati alla stimolazione 5-HT2A/2C. Le proprietà antagoniste dei recettori alfa1, alfa2 -adrenergici e H1 contribuiscono all’effetto sul sonno del trazodone, che può essere ulteriormente potenziato dall’antagonismo del 5-HT2A. Il trazodone ha, dunque, potenzialità su molteplici sintomi depressivi, con effetti dipendenti dalla dose, e che permettono un trattamento personalizzato a seconda dei sintomi con i quali un paziente si presenta. Nelle sue diverse formulazioni, trazodone permette inoltre un’azione “chirurgica” su specifici sintomi. Per esempio, un paziente con insonnia iniziale e/o centrale e faticabilità durante il giorno, potrà beneficiare del trazodone a rilascio prolungato, che esercita la sua azione soprattutto nelle prime 12 ore. Un paziente con insonnia finale e/o con irrequietezza durante il giorno potrà beneficiare del trazodone-OAD che garantisce un buon livello ematico anche durante la giornata. In alcuni casi, il trazodone potrà inoltre essere usato in combinazione con altri antidepressivi; per esempio in un paziente con MDD e risposta parziale a un antidepressivo che non riesca a correggere l’insonnia associata alla depressione. Il basso rischio di effetti anticolinergici (per es., stipsi, ritenzione urinaria, confusione, xerostomia) unito alla buona tollerabilità gastroenterologica, rende il farmaco particolarmente utile nella popolazione anziana, che beneficia anche del suo effetto non parkinsonizzante.

CONCLUSIONI

Trazodone ha un profilo farmacologico e terapeutico peculiare, che permette un trattamento personalizzato, utilizzando i dosaggi e le formulazioni più appropriate per ogni singolo paziente con disturbo depressivo maggiore. I pazienti con MDD e insonnia sono tra quelli che possono trarre i maggiori benefici da questo farmaco. 


Conflitto di interessi: R. Antonelli Incalzi dichiara l’assenza di conflitto di interessi; F. Caraci is/has been a consultant and/or a speaker and/or has received research grants from Angelini, FB-Health, Janssen, Lundbeck, Otsuka, Innova Pharma, Grunenthal; A. Cuomo is/has been a consultant and/or a speaker and/or has received research grants from Angelini, Lundbeck, Otsuka; A. Fagiolini is/has been a consultant and/or a speaker and/or has received research grants from Allergan, Angelini, Apsen, Boheringer Ingelheim, Doc Generici, FB-Health, Italfarmaco, Janssen, Lundbeck, Mylan, Otsuka, Pfizer, Recordati, Sanofi Aventis, Sunovion, Vifor; L. Ferini Strambi is/has been a consultant and/or a speaker and/or has received research grants from Philips-Respironics, UCB Pharma, Lundbeck, Pfizer, Valeas, Italfarmaco.


Dichiarazioni: questo articolo è stato supportato da un grant non condizionante di Angelini.

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