Le basi neurali della cognizione sociale nel disturbo bipolare
Neural basis of social cognition in bipolar disorder

FILIPPO TURCHI1, GIOVANNI AMODEO2, ETTORE FAVARETTO3, STEFANIA RIGHINI1,
EUGENIA MELLINA1, CARMELO LA MELA1, ANDREA FAGIOLINI2
E-mail: andreafagiolini@gmail.com

1Scuola Cognitiva, Firenze
2Dipartimento di Medicina Molecolare, Università di Siena
3Servizio Psichiatrico, Bressanone (Bolzano)


RIASSUNTO. Introduzione. Il disturbo bipolare (DB) è spesso caratterizzato da un’importante compromissione del funzionamento sociale e interpersonale. Diversi studi recenti di neuroimmagine hanno esaminato uno dei principali domini della cognizione sociale, la comprensione delle emozioni, in pazienti con DB, nel tentativo di individuarne il possibile substrato neurobiologico. Metodo. Sono stati selezionati e revisionati gli articoli pubblicati da gennaio 1967 a dicembre 2015 indicizzati su PubMed e PsycINFO abbinando i termini: “fMRI”, “emotion comprehension”, “emotion perception”, “affect comprehension”, “affect perception”, “facial expression”, “prosody”, “theory of mind”, “mentalizing”, “attributional style”, “social perception”, “empathy” con “bipolar disorder” e “unipolar depression”. Risultati. Dall’analisi dei risultati emergerebbe un complessivo deficit di controllo delle strutture corticali su quelle limbiche iper-responsive durante l’interazione sociale nei soggetti con DB, che comporta deficit di riconoscimento emotivo stato-dipendente (depressione-mania). Tali deficit persisterebbero, tuttavia, anche durante le fasi libere da malattia (tratto-dipendenza). Le ricerche incluse esplorano solo una componente della cognizione sociale e non tutti gli studi includono campioni di controllo. Conclusioni. I risultati neurobiologici supportano l’idea che i deficit di comprensione emotiva possano essere considerati un elemento clinico rilevante nel complesso modello di malattia del DB, soprattutto della sua dimensione interpersonale, offrendo possibilità di ricerca e integrazione per nuovi approcci terapeutici.

PAROLE CHIAVE: disturbo bipolare, elaborazione delle emozioni facciali, fMRI, cognizione sociale, depressione, mania, eutimia, prosodia.


SUMMARY. Aim. This article review studies social and interpersonal functioning in patients with bipolar disorder (BD), and reports on the neurobiological underpinnings of the dysfunctions in emotion recognition, i.e. one of the main domains of social cognition. Methods. A bibliographical research of controlled studies from 1967 to 2015 was completed in PubMed and PsycINFO using the keywords: “fMRI”, “emotion comprehension”, “emotion perception”, “affect comprehension”, “affect perception”, “facial expression”, “prosody”, “theory of mind”, “mentalizing”, “attributional style”, “social perception”, “empathy” and “bipolar disorder” or “unipolar depression”. Results. Limbic hyperactivity, with a lack of appropriate cortical control, has been reported in subjects with BD during social interactions. This is particularly evident during the acute affective episodes but may persist during the euthymic phases. Discussion. Deficits in emotion regulation, including neural systems implicated both in voluntary and automatic emotion regulatory subprocesses, are present in DB, particularly for what pertains to social interactions and interpersonal functioning. Conclusions. Patients with bipolar disorder may present a dysfunction in the cortical ability to modulate the limbic system, which may show hyperactivity during social interactions. More studies are needed, including studies to evaluate treatment implications.

KEY WORDS: bipolar disorder, facial expression, fMRI, social cognition, depression, mania, euthymia, prosody.

INTRODUZIONE
Il disturbo bipolare (DB) è un’entità nosografica caratterizzata dal fasico alternarsi di episodi contropolari dell’umore, i cui estremi opposti sono rappresentati dalla depressione e dalla mania o dall’ipomania. Caratteristica psicopatologica nucleare del DB sono l’instabilità timica e le difficoltà nella regolazione degli stati affettivi ed emozionali, come dimostrano l’esagerata risposta nei confronti di stimoli ambientali (labilità affettiva) e l’iperarousal emozionale di base (intensità affettiva) presenti, a cui sembrano sottese alterazioni funzionali e strutturali delle reti neurali di tali processi, ma anche i deficit di funzionamento sociale e interpersonale1.
Studi recenti hanno ipotizzato che le difficoltà interpersonali osservate nel DB siano riconducibili a deficit della cognizione sociale, nozione in gran parte sovrapponibile a quella di deficit metacognitivo utilizzata dalla psicologia sperimentale moderna. La cognizione sociale è un concetto psicologico multidimensionale che comprende diversi domini e processi, i cui quattro elementi principali secondo Couture et al.2 sono: la comprensione emotiva, intesa come l’abilità di inferire l’informazione emotiva dalle espressioni facciali, dalle inflessioni della voce o attraverso una combinazione di queste; la percezione sociale, che si riferisce all’abilità di una persona di valutare i segnali sociali a partire da un comportamento messo in atto in un contesto sociale; la teoria della mente (ToM), cioè la capacità di comprendere la differenza tra i propri e gli altrui stati mentali e di compiere correttamente operazioni inferenziali circa i pensieri e le intenzioni degli altri; lo stile di attribuzione, ovvero le modalità tipiche di attribuzione causale con cui una persona si spiega gli eventi di vita. Alcuni autori 1,3 inseriscono all’interno della cognizione sociale anche l’empatia, un costrutto multidimensionale, la cui caratteristica principale è la capacità di condividere le emozioni e i sentimenti altrui, anche in assenza di una attivazione emozionale diretta, al quale sottende un articolato sistema di processi mentali4-7.
Da recenti studi di neuroimmagine emerge che in soggetti sani la base neurale della cognizione sociale consiste in una complessa rete di aree cerebrali coinvolte in processi cognitivi e affettivi8. Le aree chiave, che contribuiscono a questo network, includono i lobi frontali, in particolare la corteccia prefrontale ventro-mediale (vmPFC) e la corteccia orbito-frontale (OFC), implicate nella regolazione delle emozioni e nella valutazione della ricompensa9, e la corteccia prefrontale dorso-laterale (dlPFC), attiva nei processi cognitivi di ordine superiore, come il controllo cognitivo e le funzioni esecutive, oltre che nella regolazione dell’umore10,11. La corteccia cingolata anteriore (ACC) sembra svolgere un ruolo importante nel monitoraggio del conflitto e nell’integrazione delle informazioni relative a eventi sensoriali reali o attesi al fine di modificare il comportamento8. Costituiscono importanti nodi nel network della cognizione sociale anche l’amigdala, centrale nel riconoscimento delle emozioni facciali12-14, soprattutto di paura, e nell’integrazione di percezioni, cognizioni e risposte comportamentali sulla base della salienza emozionale e sociale dello stimolo emozionale, e lo striato ventrale (delineato dal territorio subicolare, corrispondente al tubercolo olfattorio e al nucleo accumbens) importante nella gestione degli aspetti emozionali e motivazionali del comportamento15. Infine, è stato dimostrato che nella ToM, nell’empatia e nell’elaborazione delle emozioni facciali sono coinvolte le regioni temporali, come il giro fusiforme, la cui funzione principale sembra essere legata nel riconoscimento dei volti, la giunzione temporo-parietale (TPJ), implicata nella consapevolezza di stare facendo qualcosa, o pensando qualcosa, e nell’assumere una prospettiva diversa, e i poli temporali (punte anteriori dei lobi temporali) deputati alla regolazione di diverse funzioni mnemoniche 16-18.
Nell’interazione sociale, il riconoscimento delle emozioni facciali sembra svolgere un ruolo di primaria importanza, e deficit di tale processo sono stati riscontrati, con differente valenza patogenetica, in numerosi disturbi psichiatrici: DB, disturbi depressivi, disturbi d’ansia, schizofrenia, autismo, disturbo borderline di personalità19. Il substrato neurale responsabile di tale funzione comprende un’articolata interazione non gerarchica tra aree visive (giro fusiforme, giro occipitale inferiore e posteriore, giro linguale), aree limbiche (amigdala, giro paraippocampale, cingolo posteriore), aree temporali (giro temporale medio e superiore), aree temporo-parietali (lobulo parietale, giro temporale medio, insula), aree prefrontali (giro frontale mediale, dlPFC), aree subcorticali (putamen) e cervelletto (parte declive) 19,20.
Basi neurali dell’elaborazione delle emozioni
La trasformazione di percezioni emotive in stati affettivi e in comportamenti prevede la realizzazione di tre processi neuropsicologici fondamentali: la valutazione e identificazione dell’emozione; la produzione di uno stato affettivo in risposta a uno stimolo; la regolazione degli stati affettivi e dei comportamenti. Le strutture neurali sopra descritte possono essere contemporaneamente implicate nello svolgimento di più processi e sono organizzate in due sistemi neurali principali: il sistema ventrale e quello dorsale. Il primo, del quale fanno parte amigdala, insula, striato ventrale, regione ventrale del cingolo anteriore e corteccia prefrontale ventro-mediale, è coinvolto nell’identificazione del significato emozionale degli stimoli ambientali e nella produzione di stati affettivi, comprese le manifestazioni vegetative a essi correlate. Il sistema dorsale, composto da ippocampo, regione dorsale del cingolo anteriore e corteccia prefrontale dorso-laterale, ha la funzione di integrare tra loro processi cognitivi e input emozionali durante l’attivazione delle funzioni esecutive.
Recenti modelli teorici21-23 ipotizzano che la regolazione emozionale possa risultare da una interazione tra processi bottom-up, perlopiù limbico-subcorticali, di valutazione emozionale, e processi top-down di controllo cognitivo, svolti sulla base di una differente specializzazione, dalle regioni corticali prefrontali dorsali e mediali. A livello dei sistemi dorso-mediale e dorso-laterale prefrontale, dove sono generate le rappresentazioni mentali degli stati affettivi, la regolazione emozionale avviene tramite rivalutazione del significato emozionale degli stimoli. Nella regione prefrontale ventro-mediale tale processo si fonda sulla predizione dell’esito in base alla valutazione delle probabilità e degli eventi che precedono una determinata situazione. La corteccia prefrontale mediale (mPFC) risulta inoltre coinvolta nei processi di automonitoraggio 24,25.
Con la presente rassegna intendiamo verificare, attraverso un’accurata analisi dei risultati degli studi di neuroimmagine, l’attendibilità dell’ipotesi secondo la quale i deficit di comprensione emotiva sarebbero alla base della carente cognizione sociale e dei deficit interpersonali presenti in soggetti con DB.
METODO
Gli articoli selezionati nella presente rassegna sono stati individuati tramite un’analisi della letteratura scientifica pubblicata da gennaio 1967 a dicembre 2015 attraverso i siti “PubMed” e “PsycINFO” abbinando le parole “bipolar disorder” e “unipolar depression” ai seguenti termini: “fMRI”, “emotion comprehension”, “emotion perception”, “affect comprehension”, “affect perception”, “facial expression”, “prosody”, “theory of mind”, “mentalizing”, “attributional style”, “social perception”, “empathy”. Sono stati inclusi unicamente studi che utilizzavano la risonanza magnetica funzionale. Tra questi abbiamo selezionato gli articoli riguardanti l’elaborazione delle emozioni con particolare attenzione all’elaborazione delle emozioni facciali e alla prosodia.
RISULTATI
Dalla letteratura scientifica sono stati selezionati n. 56 studi di neuroimmagine funzionale che rispettavano i criteri metodologici del presente lavoro.
Regioni neurali coinvolte nell’elaborazione delle emozioni facciali in pazienti bipolari
Gli studi sull’elaborazione delle emozioni facciali in pazienti bipolari confrontati con i controlli hanno evidenziato molteplici differenze rispetto all’attività neurale nelle regioni cerebrali associate all’elaborazione cognitiva e affettiva dello stimolo emotivo. Soggetti con DB mostrano un’attivazione anomala delle regioni sottocorticali, in particolare di quelle limbiche, nonché del giro frontale inferiore26,27 in risposta a diversi stimoli facciali carichi emotivamente28-30 e una ridotta attivazione nella regione ventrale della corteccia prefrontale (vPFC), considerata centrale nel controllo cognitivo31-33, ma anche nel giro frontale inferiore (IFG)27, nel giro bilaterale inferiore e frontale superiore sinistro, nell’insula destra, nel giro fusiforme destro e nel giro occipitale bilaterale34, cuneo e precuneo26.



Depressione
Similmente a quanto osservato nei pazienti con depressione maggiore (MDD), in pazienti bipolari in fase depressiva sono presenti anomalie nelle regioni neurali coinvolte nell’elaborazione delle emozioni, per esempio durante l’elaborazione di volti felici35,36, esprimenti emozioni negative37,38, e spaventosi39. In alcuni casi è stata dimostrata una correlazione positiva fra la gravità dei sintomi depressivi e l’attivazione di alcune strutture corticali, fra cui la linea mediana (CMS)40. Infatti, rispetto ai controlli sani, i pazienti bipolari in fase depressiva mostrano una maggiore attivazione delle regioni fronto-striato-talamiche (incluso il giro frontale superiore, il giro frontale ventrale, il giro precentrale, il cingolato, il putamen e il talamo) in risposta a volti felici36, dell’amigdala in risposta a stimoli facciali negativi37,38 e della OFC sinistra durante l’elaborazione di stimoli facciali che esprimono paura39, nonché dell’amigdala, della ACC e della dlPFC in risposta sia a volti felici sia spaventosi, anche in eutimia41. Altri studi mostrano anche una significativa riduzione dell’attivazione della vlPCF, dell’amigdala42, dell’ippocampo, della CMS sinistra e della corteccia frontale in risposta a facce felici40, attivazione che correla positivamente con la gravità dei sintomi depressivi40. Inoltre, un’ulteriore riduzione dell’attività è presente nella OFC e nella dlPFC in risposta a stimoli facciali neutri e negativi43. Soggetti bipolari in fase depressiva mostrano, sempre confrontati ai controlli sani, una minore attivazione nelle regioni cerebrali coinvolte nella patofisiologia del disturbo quali la ACC e la vlPFC in risposta a facce intensamente felici44 e le regioni prefrontali corticali destre in risposta a facce impaurite, particolarmente significativa in presenza di stimoli emozionali molto intensi45. È stata inoltre evidenziata un’aumentata connettività fra l’amigdala sinistra e la OFC in riposta a volti tristi e, viceversa, una ridotta connettività bilaterale in riposta a volti felici35, nonché una diminuita connettività fra amigdala e dlPFC42,46 e fra amigdala destra e OFC destra42.
Complessivamente i risultati sono sovrapponibili a quelli derivanti dalla ricerca su pazienti con MDD. Nella MDD, rispetto ai pazienti con depressione bipolare, le alterazioni riscontrate tendono a normalizzarsi parallelamente alla remissione sintomatologica. Pazienti affetti da DB in fase depressiva mostrano una maggiore attivazione delle regioni temporo-parietali in risposta a facce tristi, dell’amigdala in risposta a stimoli di felicità47, neutri e negativi37 e presentano una maggiore attivazione generale durante l’elaborazione di volti con emozioni congruenti rispetto all’umore48 i quali, tuttavia, mostrano una normalizzazione delle alterazioni riscontrate parallelamente alla remissione sintomatologica, a differenza di quello che accade nel DB. Rispetto ai pazienti con MDD, i pazienti con DB in fase depressiva mostrano una maggiore attivazione delle regioni temporo-parietali in risposta a facce tristi48, dell’amigdala in risposta a stimoli di felicità47, neutri e negativi37. Riassumendo, nei bipolari è presente una maggiore attivazione generale durante l’elaborazione di volti con emozioni mood congruent48 rispetto al tono dell’umore.
Rispetto alla fase eutimica, pazienti bipolari in fase depressiva evidenziano un’aumentata attività dell’amigdala in risposta a volti neutri e tristi37 e la connettività fra amigdala e OFC risulta aumentata in risposta a facce tristi e ridotta in risposta a facce felici35.
Riassumendo, i risultati nella depressione bipolare indicano una maggiore e più elevata attivazione delle strutture limbiche in risposta a stimoli espressivi facciali e un’attenuata attività nelle principali aree alla base delle funzioni cognitive superiori di controllo emotivo, similmente a quanto evidenziato dalla letteratura per pazienti con MDD. L’effetto mood congruent48, rispetto al tono dell’umore, sarebbe il substrato neurale della maggiore risonanza emotiva osservata durante queste fasi di malattia. A differenza dei pazienti depressi unipolari, tuttavia, nei bipolari, tali alterazioni sembrano più significative e, soprattutto, sembrano persistere anche dopo la remissione sintomatologica.



Mania
Pazienti bipolari in fase maniacale mostrano anomalie funzionali nell’attivazione cerebrale delle regioni implicate nel riconoscimento emotivo e nella patofisiologia dei disturbi dell’umore49 durante compiti di elaborazione delle emozioni negative36 quali, per esempio, la tristezza49 e la paura36,39.
Gli studi di confronto tra pazienti bipolari in fase maniacale e controlli sani hanno evidenziato una diminuita attivazione dell’amigdala e della corteccia cingolata subgenuale durante l’elaborazione di espressioni facciali tristi, ma non felici, coerentemente con l’osservazione che esisterebbero deficit, congruenti rispetto all’umore, nel riconoscimento della tristezza49, simili a quelli osservati in fase depressiva. Chen et al.36 riportano come una risposta a facce tristi sia modulata dalla capacità attentiva, per cui, mentre l’elaborazione implicita di facce tristi è associata a un’aumentata attivazione dell’amigdala, della ACC, della corteccia temporale laterale e della mPFC, l’elaborazione esplicita di facce tristi è associata a un’attenuata attivazione di queste stesse regioni36. Altri studi di fMRI durante la fase maniacale del DB, sempre rispetto ai controlli sani, hanno dimostrato una diminuita attivazione della PFC destra rostrale in compiti di elaborazione di facce neutre e spaventose39, della OFC, della corteccia cingolata ventrale anteriore (vACC) e dello striato ventrale rispetto a facce felici e neutre39, della OFC in risposta a stimoli facciali negativi29 e durante un più generale compito di discriminazione emotiva50. Ulteriori ricerche hanno evidenziato un’aumentata attivazione della dlPFC, dell’insula e del putamen rispetto a stimoli facciali negativi29 e del giro fusiforme in risposta a facce tristi36. Tali osservazioni potrebbero lasciare ipotizzare un’amplificata elaborazione percettiva di tali stimoli. Tuttavia, Hulvershorn et al.29 non hanno rilevato differenze nell’attivazione dell’amigdala nei soggetti bipolari in fase maniacale, rispetto ai controlli sani, durante l’elaborazione di stimoli emozionali negativi. Inoltre, una diminuita attivazione della corteccia cingolata posteriore è stata descritta da Rey et al.51 in pazienti ipomaniacali durante compiti di risoluzione di conflitto emotivo. Foland et al.52 hanno trovato una connettività funzionale ridotta fra la vlPFC e l’amigdala durante un compito di riconoscimento di emozioni facciali, coerente con un ridotto controllo frontale di tipo inibitorio sulla reattività dell’amigdala.
In confronto a pazienti bipolari in fase depressiva, quelli in fase maniacale mostrano un’aumentata attivazione della dlPFC e della dACC, collegata alla difficoltà nel discriminare espressioni facciali negative29.
Anche paragonando pazienti bipolari in fase maniacale ed eutimica, risulta evidente l’iperattivazione della dlPFC29 in associazione a una ridotta attivazione dell’insula durante compiti di inibizione della risposta a facce felici53. Questa ipoattivazione sarebbe superiore rispetto ai soggetti bipolari depressi.
In conclusione, similmente ai risultati degli studi sulla fase depressiva, gli studi di neuroimmagine mostrano un incremento dell’attività subcorticale e limbica nelle regioni deputate all’elaborazione delle emozioni e una ridotta attività nelle regioni corticali prefrontali deputate al loro controllo. Tali anomalie nell’attivazione e nella connettività neurale sono quindi presenti sia in fase depressiva sia in quella maniacale52,54.






Eutimia
Pazienti bipolari in fase eutimica mostrano, in confronto ai controlli sani, un’aumentata attivazione dell’ippocampo55 e dell’amigdala di fronte a volti che manifestano emozioni differenti38,56,57 e una diminuita attivazione della dlPFC nell’elaborazione di volti che esprimono paura56,58. Esistono, tuttavia, in letteratura studi che mostrano risultati contrastanti58,59. Rispetto ai controlli sani, i pazienti bipolari in fase eutimica mostrano un’aumentata attivazione della mPFC e dell’amigdala durante l’elaborazione di emozioni facciali positive30,60; tale attivazione risulta anche in parenti sani di primo grado30 e durante compiti di identificazione dei volti60. Tuttavia, in altri studi l’attivazione dell’amigdala non mostra alterazioni significative33. Durante l’elaborazione di facce negative si assiste a un’aumentata attivazione del putamen29. Inoltre, alcuni autori evidenziano deficit di attivazione delle regioni di controllo cognitivo, quali il giro bilaterale inferiore e sinistro superiore, l’insula destra, il giro fusiforme destro e il giro bilaterale occipitale34, della ACC nella risoluzione di conflitti emozionali51 e della vlPFC destra durante un compito di comprensione emotiva33. In bipolari eutimici l’attività dell’amigdala appare invece attenuata in risposta a facce tristi rispetto ai controlli28, con aumento della sua connettività con la vlPFC28. Durante compiti di elaborazione facciale emerge un funzionamento anomalo dell’insula33,53 e delle regioni bilaterali ippocampali e paraippocampali34 in pazienti eutimici confrontati con i sani. Inoltre, Favre et al.61 riscontrano, in pazienti con DB in fase eutimica confrontati con controlli sani, durante il monitoraggio del conflitto, un decremento dell’attivazione della dlPFC nonché una sua anomala positiva connettività con molte regioni del “default mode network”, cioè quella rete neurale distribuita in diverse regioni corticali e sottocorticali che viene generalmente attivata durante le ore di riposo e di attività “passive”, definita anche connettività funzionale intrinseca. In fase di risoluzione del conflitto emotivo è stata poi rilevata una mancata deattivazione bilaterale dell’amigdala 61. In aggiunta, indipendentemente dallo stato dell’umore, pazienti DB confrontati con controlli sani evidenziano una diminuita attivazione della vACC, della OFC e dello striato ventrale in risposta a facce felici e neutre39. Adleman et al.62 hanno evidenziato, sia in pazienti eutimici sia in quelli maniacali confrontati con controlli sani, una minore attivazione del giro fusiforme durante un compito di “riconoscimento delle emozioni facciali”, decisamente correlata con la gravità dei sintomi maniacali.
Riassumendo, dall’analisi della letteratura, emerge come anomalie funzionali e strutturali, caratteristiche della fase depressiva e maniacale del DB, tendano a persistere anche durante la fase eutimica.
Altri studi sulle regioni neurali coinvolte nell’elaborazione delle emozioni in pazienti bipolari
In letteratura sono presenti anche studi di neuroimmagine in pazienti bipolari che utilizzano compiti (o test) di stimolazione emotiva differenti dal riconoscimento delle espressioni facciali (per es., attraverso l’utilizzo di avatar, immagini cariche emotivamente, scene sociali a contenuto emotivo).
Per quanto riguarda gli studi sulla fase depressiva del DB, Cerullo et al.63 hanno evidenziato come i soggetti bipolari I in fase depressiva mostrino una diminuita attivazione nel giro occipitale mediale, nel giro linguale e nel giro mediale temporale, rispetto sia ai soggetti con MDD sia ai controlli sani, durante la visione di immagini a contenuto emotivo.
Nel confronto fra pazienti bipolari in fase maniacale e controlli sani, Chen et al.64, in una meta-analisi comprendente 65 studi fMRI con paradigmi cognitivi ed emozionali, hanno rilevato una diminuita attivazione della corteccia frontale inferiore particolarmente in fase maniacale, oltre a una attivazione del sistema limbico, in particolare dell’amigdala in stato di eutimia, ma non in altre fasi del disturbo. Inoltre, Usnich et al.65 hanno evidenziato come pazienti bipolari in fase maniacale, sempre confrontati con controlli sani, mostrino un’elevata attivazione nella TPJ durante la percezione di stimoli sociali e come tale attivazione sia associata a un aumento dell’ideazione delirante. L’ipotesi avanzata è che la fase maniacale si associ a un’aumentata salienza attribuita agli stimoli sociali, sia emotivi sia comportamentali, e che questo correli con una maggiore tendenza ad attribuire intenzioni agli altri in coerenza con il proprio stile attribuzionale. Clinicamente questo comporta una maggiore reattività agli eventi e un maggiore rischio d’intuizioni deliranti e di percezioni deliranti.
Gli studi che confrontano i pazienti bipolari in fase eutimica con controlli sani rilevano negli eutimici una ridotta attivazione nella dlPFC, nell’ACC e nella corteccia parietale inferiore durante l’esecuzione di un compito emotivo n-back in condizione di elevato controllo attentivo66, così come nella connettività fra amigdala sinistra e vlPFC67. Inoltre, pazienti bipolari in fase eutimica e parenti sani, confrontati con il gruppo di controllo, mostrano un’aumentata attivazione dell’amigdala durante la semplice visione d’immagini a carattere emotivo68 e un funzionamento anomalo dell’insula durante compiti emozionali69. Anche Sepede et al.69 hanno evidenziato, in pazienti bipolari eutimici e in parenti di primo grado non affetti dal disturbo, confrontati con soggetti sani, durante l’elaborazione di stimoli negativi, un’aumentata attivazione nella parte sinistra dell’insula associata a ridotta attivazione destra del giro sopramarginale (SMG), cruciale nel giudicare le emozioni in prospettiva egocentrica. Tali alterazioni, comuni a pazienti e familiari, indici di un’alterata connettività tra corteccia e sistema limbico, sembrano essere un marcatore di tratto piuttosto che di stato del DB. Solo nel gruppo dei pazienti comportano tuttavia un deficit prestazionale, come dimostra la mancata accuratezza nella risposta ai test con stimoli emozionali 69. Limitatamente ai pazienti eutimici è stata poi trovata una ridotta attivazione del precuneo sinistro, sempre in un compito di elaborazione di stimoli negativi69.
Cerullo et al.70 hanno riscontrato delle modificazioni uniche della connettività cortico-limbica, rispetto al gruppo di controllo, nella fase di passaggio da episodi maniacali a depressivi, in soggetti affetti da DB I, durante un compito con immagini a carattere emotivo: durante la fase maniacale la parte destra dell’amigdala appare significativamente più connessa con il giro frontale inferiore sinistro, mentre durante la depressione è presente una maggior correlazione tra parte destra dell’amigdala e insula destra. Inoltre, in tutte e tre le fasi del disturbo è stata riscontrata una persistente ipoattivazione della PFC 71.
In letteratura possiamo infine trovare studi di neuroimmagine che esplorano le basi neurali del DB in situazioni di riposo (resting state), evidenziando un’aumentata connettività tra amigdala e ippocampo durante la fase maniacale, che risulta invece diminuita in fase depressiva72. Nei pazienti eutimici rispetto ai sani è stata inoltre riscontrata un’aumentata connettività fra l’amigdala destra e la vlPFC destra73, nonché fra la dlPFC e l’amigdala non solo nei pazienti bipolari, ma anche nei loro fratelli sani comparati al gruppo di controllo74.
Complessivamente gli studi che hanno utilizzato paradigmi diversi da quello dell’elaborazione delle emozioni facciali, oppure che hanno analizzato le basi neurali del DB in situazioni di resting state, evidenziano anomalie nelle regioni fronto-limbiche. Tali anomalie tendono a persistere indipendentemente dallo stato dell’umore coerentemente con i risultati degli studi che si sono concentrati esclusivamente sull’elaborazione delle emozioni espresse dai volti.
Studi di neuroimmagine su campioni di bambini e adolescenti con DB
Gli studi di neuroimmagine su adolescenti con DB mostrano risultati simili a quelli riscontrati negli adulti, con aumentata attivazione neurale delle regioni sottocorticali limbiche, oltre che ipoattivazione nelle regioni prefrontali, durante compiti di elaborazione delle emozioni facciali43,75,76. Tali risultati sono in linea con quelli di studi che si sono concentrati su campioni pediatrici in fase eutimica77-79 e su campioni eterogenei80-83 di pazienti nei diversi stati dell’umore. Inoltre, confrontati con i controlli sani e in accordo con i risultati sopra riportati, i bambini con DB mostrano una ridotta connettività fra l’amigdala e le regioni neurali coinvolte nell’elaborazione delle emozioni78.
Fattori in grado di influenzare il substrato neurale dell’elaborazione emozionale. Trattamento farmacologico
L’eventuale assunzione di farmaci potrebbe alterare i circuiti neurali sottostanti l’elaborazione delle emozioni facciali in pazienti bipolari, tuttavia risulta poco chiaro quale tipo di influenza possa avere e quali siano i circuiti neurali più sensibili a tale influenza. Per esempio, alcuni studi evidenziano come pazienti bipolari, dopo 12 settimane di trattamento con lamotrigina, mostrino una normalizzazione dell’attivazione nei circuiti neurali coinvolti nell’elaborazione delle emozioni facciali, quali la corteccia mediale frontale, il giro precentrale, il giro cingolato anteriore e il giro temporale mediale di fronte a stimoli facciali di rabbia 84 e tristezza85. Anche lo studio di Jogia et al.85 ha dimostrato un aumento dell’attività neurale delle regioni corticali dorsomediali e ventrolaterali in seguito alla terapia con lamotrigina. Mentre Silverstone et al.86 hanno riportato un decremento nell’attivazione prefrontale corticale in pazienti bipolari durante compiti di controllo esecutivo dopo un periodo di trattamento con sali di litio. Altri autori, invece, hanno concluso i loro studi sostenendo che sia improbabile che il trattamento farmacologico, sia esso con antipsicotici, benzodiazepine, antidepressivi o stabilizzatori del tono dell’umore, possa avere contribuito a modificare l’attivazione delle aree neurali interessate (per es., amigdala, dlPFC, PFC orbito-mediale) o della loro connettività, alterando il valore dei risultati 37,54,58. Per un approfondimento circa il ruolo dei farmaci negli studi di neuroimmagine, si rimanda allo studio di Phillips et al.87.
Comorbilità con altri disturbi psichiatrici
È possibile che le differenze nei risultati sopra evidenziati, riguardo alle attivazioni subcorticali sia in pazienti sintomatici sia in remissione, possano derivare dalla mancata considerazione delle comorbilità. Per esempio, Hassel et al.88 riportano associazioni significative fra comorbilità con abuso di sostanze e con disturbi alimentari con l’attivazione neurale della PFC e delle regioni sottocorticali, quali il nucleo caudato e il putamen, in riposta a facce felici e neutre. La letteratura evidenzia come in pazienti con DB anche la comorbilità con disturbi d’ansia possa alterare le attivazioni neurali durante l’elaborazione di emozioni facciali, sottolineando la necessità di considerare tale fattore nell’analisi di studi futuri 58,88.
Basi neurali coinvolte nel riconoscimento emotivo nella prosodia in pazienti con DB
Si ritiene che alla base della prosodia, il riconoscimento delle emozioni nel tono della voce, vi sia un circuito neurale situato prevalentemente nella regione temporale superiore destra. Wildbruger et al.89 propongono un modello neuroanatomico che vede coinvolte nella percezione ed estrazione dell’informazione uditiva alcune aree del lobo temporale destro90,91, mentre le regioni posteriori del solco temporale destro superiore sembrano coinvolte nel processo di rappresentazione di significato di quanto udito92,93. La valutazione del contenuto emotivo della prosodia sembra invece mediata dalla corteccia frontale inferiore bilaterale89,90,94.
Mitchell et al.95, confrontando i correlati neurali in controlli sani, in pazienti con schizofrenia e in pazienti con DB, evidenziano come, durante compiti di ascolto passivo, il gruppo con DB mostri una diminuita attivazione nell’amigdala, nell’uncino dell’ippocampo, nel giro temporale superiore bilaterale e nel giro frontale inferiore destro, in risposta a toni della voce a contenuto chiaramente emotivo, e una aumentata attivazione nel giro temporale superiore sinistro in risposta a una prosodia emozionale non filtrata. Una mancata attivazione nelle aree prefrontali e temporali del lato destro, fondamentali nel riconoscimento della prosodia a contenuto emotivo, suggerisce una ridotta capacità neurale nell’elaborazione di tale stimolo 95. In letteratura non sono al momento disponibili dati riguardanti l’influenza dello stato dell’umore, della storia di malattia, del trattamento farmacologico e dell’età sulla risposta neurale durante l’elaborazione prosodica emozionale.
DISCUSSIONE
I risultati della presente rassegna sono in linea con le teorie secondo le quali sarebbe presente un’anomala attività nelle regioni subcorticali e limbiche deputate all’elaborazione delle emozioni, come per esempio l’amigdala, e una diminuita risposta nelle regioni prefrontali corticali deputate alla regolazione delle emozioni in pazienti bipolari. Come emerge dagli studi sull’elaborazione delle emozioni facciali e della prosodia, le funzioni maggiormente compromesse sono in primo luogo quelle legate agli aspetti percettivi e ai processi di comprensione sociale. Nel loro complesso, gli studi di neuroimmagine funzionale in pazienti con DB mostrano: da una parte, interazioni anomale tra regioni sottocorticali, limbiche e prefrontali ventrali che si assocerebbero ai deficit d’identificazione e percezione delle emozioni osservate; dall’altra, interazioni anomale tra la dACC e le regioni prefrontali dorsolaterali, che si assocerebbero ai deficit di regolazione delle emozioni e di altre funzioni cognitive di livello superiore, suscettibili di significativi cambiamenti a seconda della valenza emozionale (positiva/negativa) dello stimolo affettivo 1. Complessivamente tali risultati tendono a sottolineare la presenza di una deficitaria capacità di inibizione da parte delle strutture corticali su quelle limbiche iperresponsive, implicate nei processi di riconoscimento e di rielaborazione emotiva durante l’interazione sociale, come in compiti di riconoscimento delle emozioni facciali, di prosodia1 e in altri paradigmi di stimolazione emotiva63-71, che potrebbero essere un elemento di considerevole importanza rispetto all’instabilità emotiva che caratterizza questi pazienti.
Tali anomalie nell’attività, ma anche nella connettività neurale sono state osservate in pazienti bipolari in fase sia depressiva sia maniacale52,54. Nello specifico, differenze di funzionamento nella connettività fra amigdala e OFC, in risposta alla presentazione di stimoli emozionali facciali, evidenziate in pazienti bipolari in fase depressiva, potrebbero costituire un potenziale biomarcatore della patologia, in quanto assenti nei pazienti con MDD37. Un altro importante risultato del presente studio è che la letteratura evidenzia come alterazioni dei circuiti neurali implicati nell’elaborazione delle emozioni tendano a non normalizzarsi nei pazienti bipolari in remissione sintomatologica28-30,33,34,38,39,51,53,55-60,62, costituendo quindi probabili marcatori biologici specifici di tratto del disturbo, come proposto da molti autori30,34,47,53,55-57,66,68. Un’altra evidenza circa l’ipotesi della stabilità dei deficit riscontrati viene dai risultati degli studi che hanno trovato le stesse alterazioni nell’attività e nella connettività neurale dei pazienti con DB nei parenti sani di primo grado30,69,96.
I documentati deficit di comprensione emotiva, ma anche di percezione sociale, sarebbero alla base dei deficit di cognizione sociale presenti in soggetti con DB, e sarebbero quindi responsabili, almeno in parte, della compromissione del funzionamento sociale e interpersonale evidente in questi pazienti. Tuttavia, è probabile che le difficoltà interpersonali derivino da un’alterazione di tutti e quattro i suoi domini costitutivi come definiti da Couture et al.2.
I risultati degli studi di neuroimmagine sono confermati anche da studi su campioni di bambini e adolescenti, oltre che da numerosi altri studi non selezionati per la scelta dei criteri di inclusione della presente rassegna. Per esempio, lavori che hanno usato paradigmi comportamentali evidenziano come nei soggetti con DB, durante la fase depressiva, sia presente un’alterazione del riconoscimento emotivo congruo con l’umore, che comporta una maggiore difficoltà nel riconoscere nei volti espressioni di gioia 35,37, una tendenza a interpretare facce neutre come tristi97,98 e facce felici come arrabbiate99. I soggetti con DB sembrano più precisi, rispetto ai controlli sani o a soggetti con MDD, nel riconoscere espressioni facciali di disgusto100. Inoltre, la capacità di riconoscere la gioia nell’espressione dei volti diminuisce all’aumentare della gravità dei sintomi depressivi101. Infine, pazienti bipolari in fase maniacale mostrano difficoltà nel riconoscimento facciale di espressioni di tristezza49, di disgusto102 e di paura39,102. La difficoltà a riconoscere la tristezza correla con la gravità dei sintomi maniacali102. Questo effetto, che potremmo definire “mood congruity effect”, può essere considerato a tutti gli effetti come un meccanismo di amplificazione e di mantenimento di un episodio di malattia nel DB. Per esempio, un soggetto in fase depressiva tenderà ad avere una maggiore capacità di identificare e avrà una maggiore risonanza emotiva verso la tristezza, che quindi tenderà ad aumentare d’intensità. Tale iperresponsività, peraltro, non potrà essere opportunamente modulata in seguito a controlli cognitivi discendenti, come dimostrato dai deficit di attivazione corticale e di connettività fronto-limbica. Phillips e Swartz 103 suggeriscono che la disregolazione dell’amigdala in risposta a stimoli facciali emotivi, soprattutto di felicità, possa sottendere una distorsione attenzionale nei confronti di stimoli positivi nei pazienti bipolari i quali potrebbero giocare un ruolo nel viraggio verso la fase maniacale. Altri studi hanno evidenziato difficoltà generalizzate nel riconoscimento emotivo facciale104,105.
In linea con gli studi comportamentali, anche Usnich et al.65 hanno trovato in pazienti bipolari in fase maniacale un’aumentata attivazione della TPJ. Poiché nei controlli sani si è dimostrato che la TPJ sottende la detezione automatica visiva e l’identificazione di soggetti dotati di “agency” a partire dal movimento, questa funzione potrebbe essere cronicamente iperattiva nella mania e quindi portare a un’esagerata attribuzione del significato allo stimolo sociale. Tale distorsione può manifestarsi clinicamente in un’aumentata salienza attribuita agli stimoli sociali emotivi e comportamentali potendo correlare con una maggiore tendenza ad attribuire intenzioni agli altri, in coerenza con il proprio stile attribuzionale. Clinicamente questo potrebbe comportare una maggiore reattività agli eventi e un maggiore rischio d’intuizioni deliranti e percezioni deliranti 65, e quindi di sintomi psicotici.
Nei pazienti bipolari la regolazione affettivo-emotiva, considerata come un importante predittore del funzionamento psicosociale106, sembra particolarmente deficitaria. Tale difficoltà risulta evidente nella marcata reattività temperamentale agli stimoli emotivi, nella ridotta capacità d’inibizione, iniziazione e modulazione del comportamento, ma anche di accettazione, consapevolezza, comprensione, regolazione e controllo delle emozioni107,108 . Queste alterazioni a livello socio-cognitivo sembrano giocare un ruolo preciso nel DB106 anche indipendentemente dallo stato dell’umore109-112. Secondo un modello di malattia recentemente proposto da Phillips e Swartz103, il DB può essere concettualizzato in termini di neurocircuiti come:
• una parallela disfunzione nei circuiti neurali che sottendono all’elaborazione e alla regolazione delle emozioni, e che vedono coinvolte le regioni corticali prefrontali bilateralmente (soprattutto vlPFC e corteccia orbitofrontale), l’ippocampo e l’amigdala;
• un’iperattivazione dei circuiti relativi all’elaborazione della ricompensa, che coinvolge lo striato ventrale e la vlPFC del lato sinistro dell’encefalo, che clinicamente comportano labilità emotiva, disregolazione emotiva e sensibilità alla ricompensa.

In conclusione, considerati i risultati degli studi di neuroimmagine su soggetti affetti da DB, sono evidenti alterazioni neurobiologiche, sia funzionali sia strutturali, persistenti in tutte le fasi della malattia e che quindi sono state proposte come biomarcatori specifici del disturbo113,114 che potrebbero sottendere a un deficit della loro capacità metacognitiva, intesa come funzione complessa115, che si riferisce a un insieme di abilità quali: capacità di identificare e attribuire stati mentali a sé e agli altri; pensare, riflettere e ragionare sugli stati mentali propri e altrui (autoriflessività e comprensione della mente dell’altro), nonché utilizzare tali conoscenze e riflessioni per risolvere problemi o conflitti psicologici e interpersonali e padroneggiare la sofferenza soggettiva116. Poiché nel DB la relazione tra le alterazioni neurobiologiche e comportamentali inerenti la cognizione sociale e i deficit metacognitivi non è stata ancora oggetto di studio da un punto di vista psicoterapeutico, a differenza di quanto accaduto con altre patologie altrettanto gravi e croniche, sarebbe auspicabile che le ricerche si estendessero anche in tale direzione, anche in considerazione del fatto che sia i trattamenti psicofarmacologici sia la terapia cognitivo-comportamentale (CBT) sembrano esercitare differenti effetti sui circuiti neurali coinvolti nel riconoscimento delle emozioni, coerentemente con quanto risulta da studi che hanno esaminato l’induzione di specifici stati dell’umore 117. Sarebbe auspicabile che studi futuri prendessero in considerazione l’effetto di diverse classi di farmaci e di trattamenti psicoterapeutici sulla funzione sociocognitiva nei pazienti bipolari, per quanto riguarda sia la loro efficacia sia le modalità con cui potrebbero essere in grado di influire sulle diverse componenti del complesso costrutto di cognizione sociale, così come che approfondissero il ruolo di altre variabili della cognizione sociale, compresa la ToM 118.
Limiti dello studio
Occorre essere cauti nell’interpretazione dei risultati presentati poiché, sebbene mostrino una certa coerenza e una buona correlazione con le osservazioni cliniche, diverse variabili potrebbero spiegare le differenze nelle attivazioni neurali durante i compiti di elaborazione delle emozioni nei pazienti bipolari.
Abbiamo già sommariamente descritto nell’articolo come non sia ancora ben chiaro come e quanto la terapia farmacologica influenzi i livelli di attivazione delle regioni corticali e sottocorticali, così come l’influenza che potrebbe avere un trattamento psicoterapico sul grado di attivazione dei circuiti neurali studiati.
Sono già state descritte associazioni significative fra comorbilità con abuso di sostanze e con disturbi alimentari e l’attivazione neurale della PFC e delle regioni sottocorticali, quali il nucleo caudato e il putamen, in riposta a facce felici e neutre88, così come la comorbilità con i disturbi d’ansia58,88. Sarebbe lecito aspettarsi che altre variabili possano comportare risultati differenti, come l’età e il sesso dei soggetti, ma anche la storia di malattia (rispetto al numero, alla durata e alla gravità degli episodi).
Gli studi esaminati non avevano una dimensione del campione equiparabile: alcuni includono un numero molto limitato di soggetti, per esempio Adleman et al.62, mentre altri, per esempio Diler et al.45, includono solo dieci pazienti e dieci controlli, mentre altri non avevano campioni di controllo.
Infine, la complessità dei compiti e l’eterogeneità nella scelta delle emozioni facciali studiate può, almeno in parte, spiegare le differenze riscontrate a livello di risultati. Potrebbe risultare utile aumentare la gamma di emozioni esaminate per meglio comprenderne i processi di elaborazione; tuttavia, aumentare il livello di complessità del compito potrebbe coinvolgere altre regioni neurali, in particolare quelle collegate alla ToM, rendendo così difficile la loro differenziazione da quelle coinvolte nell’elaborazione delle emozioni di base 119. Tuttavia, in un secondo momento, studi che coinvolgano compiti più complessi potrebbero chiarire meglio l’interazione tra le regioni deputate al riconoscimento emotivo con quelle coinvolte nei compiti di ToM.
CONCLUSIONI
In conclusione, è auspicabile che future linee di ricerca diagnostica e terapeutica tengano in considerazione le alterazioni metacognitive e il loro substrato neurobiologico in funzione dei problemi a carico della cognizione sociale nel DB. Nell’insieme, questi dati sembrano supportare l’ipotesi di un ulteriore dominio nel complesso modello di malattia per il DB, offrendo possibilità di ricerca e integrazione per nuovi approcci terapeutici, che possano essere utili anche nel migliorare il funzionamento sociale dei pazienti bipolari. In particolare, poiché a oggi nel trattamento psicoterapeutico del DB la complessità della dimensione metacognitiva non è stata adeguatamente presa in considerazione, come invece avvenuto nella schizofrenia o nel disturbo borderline di personalità, sarebbe opportuno che futuri studi indagassero se una psicoterapia che integri un lavoro psicologico sulla dimensione metacognitiva possa operare dei cambiamenti a livello di abilità che sottendono un adeguato funzionamento sociale.
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